31億美元BD之死

自2022年下半年以來，FRα ADC（葉酸受體α抗體藥物偶聯物）領域的好消息，接踵而至。

當年11月15日，Immunogen公司長期研發的FRα ADC藥物Elahere獲得FDA的加速批准上市，這不僅爲公司贏得了“首創新藥”的榮譽，也標誌着醫藥界又成功開發了一個可成藥的靶點。

Elahere上市，也意味着FRα作爲藥物靶點的有效性得到了證實。緊隨其後，Immunogen公司超出預期的財務報告進一步提升了市場對FRα ADC的期待值，銷量增長極大地推動了Immunogen公司的股價，並最終促成了其被艾伯維以超過100億美元的價格收購。

這些積極因素共同作用，吸引了衆多藥企進入FRα領域。然而，儘管Elahere已經證明了FRα靶點的潛力並確立了其FIC身份，但其他後來者仍面臨較大的不確定性。

2024年7月1日，衛材公司宣佈，其FRα ADC藥物MORAb-202被百時美施貴寶退回，此前雙方達成的價值31億美元的BD合作，突然終止。

這不僅意味着，與Elahere齊名的“FRα ADC三劍客”中，除了Elahere，其他競爭者都遭遇了挫折。即歷經幾十年磨難，藥企要想在FRα ADC領域取得成功仍然並非易事。

同時，這也進一步提醒市場，科學的發展並非線性，成功不能被規劃。在最樂觀的市場預期下，潛在的不確定性與挑戰也可能正在悄然醞釀。

一次“失敗”的逆襲

原本，在外界看來，MORAb-202會是一個逆襲者。

從90年代開始，FRα被醫學界逐步認識，並被視爲理想的成藥靶點。然而，此後的發展卻是一波三折，經歷重重挫折。

單抗、小分子偶聯藥物研發紛紛折戟，讓FRα被冠以“巨頭絞肉機”的稱號，衛材也在此倍嘗敗績。

2013年，衛材開發靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，在一項針對上皮性卵巢癌患者III期試驗中，相比於化療，farletuzumab沒能達到主要終點。而後，在另一項針對肺癌患者的臨牀試驗中，farletuzumab同樣以失敗告終。

不過，衛材並沒有放棄該抗體，而是嘗試用ADC技術去做新的嘗試。具體而言，衛材將其開發成ADC藥物MORAb-202的彈頭，毒素則採用艾日布林，二者之間通過可裂解連接子相連。

看起來，這讓MORAb-202重新具備了想象空間。畢竟，儘管farletuzumab鎩羽而歸，但其它選手也並未在FRα靶點領域徹底突圍。

在MORAb-202之前，進度領先的也僅有ImmunoGen的IMGN853。所以，百時美施貴寶伸出橄欖枝：

2021年6月，百時美施貴寶以6.5億美元首付款（其中2億美元爲研發費用）、24.5億美元里程碑，與衛材就MORAb-202的開發與商業化達成合作。

只是，隨着退貨的發生，MORAb-202的逆襲故事也遭遇了挫折，其前景也蒙上了一層不確定的陰霾。

真相是什麼？

從衛材口徑來看，退貨是因爲百時美施貴寶在全球戰略協作中持續進行產品組合的優先級排序工作。換句話說，MORAb-202在百時美施貴寶眼中，可能並沒有那麼重要。

這意味着，MORAb-202並非臨牀失敗。的確，就目前信息來看，MORAb-202仍是一個潛力選手。

Elahere的bug之一是患者羣體較窄，只對高度表達FRα的患者有效。而這類患者只佔據卵巢癌人羣的35-40%，對於更多的FRα中低表達患者，Elahere束手無策。

此外，Elahere還存在安全性的bug。毒性問題是所有FRα藥物的隱憂，Elahere也不例外。其中，眼毒性更是不能忽視的問題，一名患者因視力障礙而終止治療。爲了提醒人們注意這一副作用，FDA直接給Elahere打上了黑框警告。

而根據MORAb-202在2022年ASCO會上公佈的數據情況來看，其並不存在Elahere的缺點。一方面，MORAb-202對FRα表達低於50%的患者也有效，另一方面也沒有眼毒性的問題。

也正因此，雖然遭遇退貨，衛材似乎仍對MORAb-202抱有期待，表示將以高優先級去推進研發。

當然，MORAb-202也並非高枕無憂。從ASCO公佈的數據來看，間質性肺病/肺炎是最常見的治療相關不良事件，分別有37.5%和66.7%的較低和較高劑量組患者在任何嚴重程度上受到影響。

雖然3/4級嚴重性級別的不良事件只有1例，但考慮到隊列2的樣本量只有21人，所有MORAb-202如何做劑量優化，達到益處/風險和風險的平衡，還是一個值得考量的事情。

畢竟如果MORAb-202完全具備競爭力，百時美施貴寶必然不會主動退貨。

首先，在O藥競爭力衰退的情況下，百時美施貴寶亟需新增長引擎。也正因此，近年來不管是在ADC領域，還是其它領域，百時美施貴寶都在大力佈局。

目前，包括輝瑞等藥企表示，併購可能需要緩一緩，百時美施貴寶則表示，如果有好的標的，仍然準備繼續併購。換句話說，爲了增長，百時美施貴寶不會輕易放手一個潛力分子。

其次，FRα ADC的市場潛力不容忽視。去年第三季度，在僅有卵巢癌突破的情況下，Elahere美國淨銷售額爲1.052億美元。而Elahere的前景，不只有卵巢癌，根據《Oncotarget》上的一篇文獻數據，FRα在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌、上皮性卵巢癌中過表達的比例分別約爲14-74%、72-100%、20-50%、76-89%。在引進MORAb-202後，百時美施貴寶也在腹膜癌和小腸癌、非小細胞癌等適應症領域進行了探索。

因此，在這一背景下，百時美施貴寶放棄MORAb-202，並不一定表示其臨牀失敗，但卻意味着百時美施貴寶認爲其競爭力有限。

殺死你的不是絕望

事實上，FRα ADC領域的故事與事故一直並存。

此前，Elahere、MORAb-202以及Sutro的STRO-002被視爲“FRα ADC三劍客”。Elahere在進度方面毫無懸念，MORAb-202、STRO-002則是作爲潛在顛覆者的身份出現。

但早在2023年初，STRO-002便率先出現了翻車的一幕。

此前，STRO-002宣稱自己的優勢在於能夠無論FRα表達水平如何都能有效，但實際卻並非如此。

2023年1月9日，STRO-002公佈的最新臨牀數據顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達到38%，略高於IMGN853的32%。但在中位持續緩解時間上，STRO-002爲5.5個月，略低於IMGN853的6.9個月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優勢並不明顯。

在安全性方面，STRO-002雖沒有出現眼毒性，但也有着屬於自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴重中性粒細胞減少症相關。

隨着Elahere的上岸，看起來沒有太大優勢的STRO-002，商業價值大打折扣。SUTRO的股價也較2021年最高點已經蒸發近90%。

眼下，MORAb-202同樣遭遇了變故。這進一步告訴市場，FRα ADC賽道逐漸起風是事實，但對於所有藥企來說，這絕對不會是一次輕鬆的征程。

這也進一步提醒市場，任何時候，藥企都需要保持清醒的頭腦，客觀看待早期臨牀數據、理性看待重大BD交易，並做好充分的準備，以應對可能的困難和挑戰。

因爲，有時候，殺死你的並不是絕望，而是盲目的樂觀。