40萬患者，不想失去膀胱

活下去？還是有尊嚴地活着？對於許多腫瘤患者來說，這是一個必答題。膀胱癌患者，尤其是非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者更是如此。

雖然手術能夠很好地治療NMIBC患者，但複發率始終是一個無法迴避的問題。長期以來，他們面臨着一個抉擇：是否需要切除膀胱。

大部分患者可能會選擇拒絕。畢竟，失去膀胱，生活質量將會大幅下降，甚至可能影響到生活尊嚴。然而，這一選擇也意味着他們可能需要繼續承受病痛的折磨。

爲了保衛NMIBC患者的生命，保衛膀胱，需要更多藥企的參與。值得慶幸的是，我們正迎來越來越多的實力選手。今年，就涌現了兩位保衛膀胱的衛士。

4月22日，ImmunityBio研發的IL-15超級激動劑Anktiva獲得FDA批准，與卡介苗（BCG）聯合治療用於對BCG無反應的、伴有原位癌（CIS）的、無論是否伴有乳頭狀腫瘤的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者。

不到半個月，5月3日，CG Oncology公司宣佈，其在研溶瘤病毒療法Cretostimogene用於治療對BCG無應答的高風險NMIBC患者，在Ⅲ期臨牀試驗中取得了積極的結果，並計劃在2025年下半年向FDA提交新藥申請。

前有Anktiva，後有正奮力追趕的Cretostimogene，全球膀胱保衛戰越來越激烈。未來，這一趨勢還將延續，包括榮昌生物等國內企業也在積極參與其中。

未來，誰能更勝一籌？

/ 01/ 膀胱保衛戰

保衛膀胱，絕對是藥企值得關注的話題。核心原因在於，面臨是否保留膀胱抉擇的患者數量並不少。

膀胱癌是全球第十大常見癌症，2022年全球新發膀胱癌超過61.4萬例。約有70%的患者初次診斷爲非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），對應羣體超40萬。根據嚴重程度，NMIBC可分爲僅存在於膀胱表面的原位癌（CIS）、非浸潤性乳頭狀癌（Ta）和侵及固有層的腫瘤（T1）。

幸運的是，膀胱癌有明顯的早期症狀，便於早發現早治療。過去幾十年裡，NMIBC的標準療法都是經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）加術後輔助膀胱內灌注BCG。

不幸的是，膀胱腫瘤就像韭菜，割了又長，甚至長得更高。

TURBT術後存在高複發率和進展率。有研究數據顯示，即便是低風險NMIBC患者，儘管進展率非常低，但5年內復發的風險約爲40-50%。對於高危疾病，即使高達80%的患者對膀胱內卡介苗有初始反應，但總體高度復發或進展率約爲50%。對於T1期疾病，尤其是再次切除時，進展率接近80%。對於初始膀胱內治療無反應的病例，二期膀胱保留治療的成功率在20-40%範圍內。

最終，對於BCG無反應的NMIBC患者，病情進一步發展，將面臨根治性膀胱切除術（RC），即切除膀胱和周圍器官。這並不是一個好選擇，一方面，脆弱的腫瘤患者容易因爲感染等問題失去生命，有數據顯示術後患者90天死亡率和發病率分別達到3-6%、28-64%；另一方面，即便成功存活，患者必須終身攜帶尿袋，生活質量下降。

活下去很重要，但有尊嚴地活下去纔是更高的追求。這也是不少患者拒絕RC，而期待能保留膀胱的替代方案的原因之一。基於這未被滿足的臨牀需求，FDA在2018年發佈的指南中指出，對於BCG無反應的NMIBC患者的治療目標是避免RC。

此時，NMIBC藥物研發十分關鍵。任何一種新藥的誕生都是一個十分艱難的過程。NMIBC的發病機制和生物學特性尚不清晰，較大的異質性讓尋找治療靶點和驗證變得困難重重。高復發和進展率要求新藥不僅能有效控制腫瘤，還要降低復發和進展爲肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）的風險。

道路阻且長。但生物製藥一向如此，有市場需求就有藥企爭先恐後的佈局研發，有了競爭纔會有更優的藥物面世，給患者帶來疾病治癒的更大希望。

/ 02/ 攻堅非手術療法

2024年，可以說是NMIBC治療領域加速突破的一年。

正如上文提到的，4月份，Anktiva作爲ImmunityBio推出的首個基於IL-15的免疫療法治療NMIBC，獲得了FDA的批准。

IL-15具有廣泛的免疫調節活性，能夠促進CD8+殺傷性T細胞和NK細胞的增殖與活化，被視爲癌症免疫治療中最有前景的靶點之一。

天然IL-15的半衰期短，因此在藥物開發時需要考慮安全性和有效性的平衡。Anktiva是一種IL-15超激動劑複合物，由IL-15突變體與IL-15受體α鏈融合而成，與天然IL-15相比，Anktiva具有更好的藥代動力學特性、更長的淋巴組織持久性，以及增強的抗腫瘤活性，爲患者提供了避免根治性膀胱切除術（RC）的另一種選擇。

當然，Anktiva並非第一種NMIBC非手術替代療法。2020年初，K藥（Keytruda）獲得FDA批准，作爲單藥療法，用於不能或不願接受手術治療的、對卡介苗（BCG）治療無效的、高危非肌層浸潤性膀胱原位癌（CIS）。2022年，基於腺病毒的基因療法Adstiladrin獲批上市，又爲患者提供了新的治療選擇。

不過，Anktiva在療效方面具有潛在優勢。

K藥在KEYNOTE-057試驗中的數據表明，對BCG無反應的CIS患者，3個月完全緩解（CR）率爲41%，中位緩解持續時間（DoR）爲16.2個月；Adstiladrin針對同類人羣，3個月CR率爲51%，DoR爲9.7個月。

而Anktiva的註冊臨牀試驗QUILT-3.032結果顯示，在隨訪時間爲23.9個月的情況下，伴有或不伴有Ta/T1狀病變的BCG無反應CIS患者CR率爲71%，中位DoR爲26.6個月。

雖然這些試驗並非頭對頭比較，數據不具有完全的可比性，但長達26.6個月的DoR無疑是Anktiva的一個顯著優勢。國際膀胱癌組織（IBCG）對於治療NMIBC的有臨牀意義的DoR的標準是24個月，而這類藥物的目標患者正是那些希望控制病情發展、避免手術的患者。

2023年11月，更新的隨訪數據進一步證實了Anktiva的療效。結果顯示，CR率仍然達到了61%，並且最長的DoR已經超過47個月，且可能進一步延長。

當然，Anktiva並非沒有競爭，它的強敵還在後面。

/ 03/ 越來越多的潛力之星

Anktiva與K藥、Adstiladrin的較量勝負未卜，新的競爭者又意外殺出。

一直以來，溶瘤病毒療法因其對腫瘤細胞的高選擇性和殺傷性，在各類腫瘤治療中備受期待。CG Oncology在溶瘤病毒治療NMIBC領域率先完成了精彩亮相。

CG Oncology自成立之初便專注於開發抗癌的溶瘤免疫療法，Cretostimogene是其得意之作。

Cretostimogene作爲一種腺病毒溶瘤病毒，能夠特異性識別腫瘤細胞，並在其中複製，直接裂解腫瘤細胞的同時，釋放腫瘤抗原和轉基因表達的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），誘導免疫反應。這種以毒攻毒的策略，雙管齊下，使Cretostimogene展現出極強的抗腫瘤潛力。

更直接的是，根據CG Oncology最新發布的Ⅲ期臨牀數據，對BCG無反應的NMIBC患者的CR率高達75.2%。到數據收集截止日期，超過一半的受試者仍處於緩解狀態，中位DoR尚未達到但已超過9個月。

截止時間時，無膀胱切除術生存率（CFS）達到92.4%，CR患者的CFS爲100%。對NMIBC患者而言，儘可能保留膀胱，無疑是他們最想聽到的好消息。

基於Cretostimogene出色的臨牀數據，CG Oncology計劃在2025年下半年向FDA提交新藥申請。同時，該公司還計劃將Cretostimogene與K藥聯用，該聯用療法已經在2023年5月獲得FDA突破性療法認定。

聯合療法的Ⅱ期臨牀數據也顯示出巨大的保留膀胱療法潛力：整體CR率達83%，12個月的CR率爲57%，24個月的CR率爲54%，其中95%的患者從12個月維持CR至24個月。中位DoR尚未達到，但已超過21個月。24個月CFS爲80%，CR患者同樣100%不需要接受RC。

無論是單藥使用還是聯合療法，無論是臨牀數據表現還是適應症，Cretostimogene都展現出強勁的競爭力。在這場膀胱保衛戰中，Cretostimogene大有可爲。

NMIBC的臨牀需求足夠大且未被滿足，強生、UroGen Pharma等全球藥企正在加快管線研發，我國藥企也在積極探索新療法。例如，榮昌生物的HER2 ADC藥物維迪西妥單抗正在突圍，而樂普生物更是直接擁有Cretostimogene的國內權益。

針對NMIBC的治療方案越來越多，爲患者帶來了希望之光。誰能在NMIBC賽道獲得優勝，就看誰能更好地保護患者的膀胱了。