8款基因療法背後：一再被突破的價格“天花板”

短短七年間，FDA已批准了17種基因療法。塔夫茨研究小組（Tufts group）估計，到2032年，12個治療領域的85種新基因療法將獲得監管批准。

“一次性”“治癒”等標籤，常賦予這種 先進療法以無限想象的空間。但現實並沒有呈現一勞永逸的局面，至少在商業化上，基因療法的應用常常受制於動輒上百萬美元的天價。換言之，將創新成果最終送到患者手中，並非“一次性”就能解決的問題。

5月8日，在美國基因與細胞治療學會年會上，FDA生物製品審評與研究中心（CBER）主任Peter Marks再度提及相關挑戰。

意料之中的是，CBER在批准其審查的療法時不考慮價格，畢竟這不屬於該機構的職權範圍。不過，與此同時，Marks也擔心，這種創新生態是否可持續。

“如果一劑藥物的價格一直是100萬或200萬美元，我們最終能讓基因治療領域成熟並開始治療更常見的疾病嗎？”Marks認爲，如果基因療法的成本不發生重大變化，它們將永遠不會走向全球。而改善基因治療的可及性，是降低價格所能做的最重要的事情。

然而，這個夢想尚未照亮現實。 據路透社分析，2023年，美國新藥的中位價格比同比上漲了35%，針對罕見病等基因療法的推動作用甚大。而從“天花板”來看，隨着今年3月Orchard Therapeutics開發的Lenmeldy獲批，最貴基因療法價格已經來到400萬美元大關。

Labiotech在近期梳理了全球最昂貴的八種基因療法。從它們的處境中，讀者可以對這個領域的下一步發展有更加真切的感知。

1

Lenmeldy

價格：425萬美元

公司：Orchard Therapeutics

2024年3月，FDA批准了Lenmeldy作爲第一個治療兒童異染性腦白質營養不良（MLD）的基因療法。

MLD是一種罕見且危及生命的身體代謝系統遺傳性疾病，由一種叫做芳基硫酸酯酶A（ARSA） 基因突變引起，從而影響大腦和神經系統，導致硫苷脂在大腦和身體其他部位積累，從而破壞神經的保護層——髓鞘。患者最終會失去行動、說話、吞嚥、進食和視覺的能力。據估計，在美國每4萬人中就有一人患有MLD。

Lenmeldy是一種從患者自身的造血幹細胞（HSC）中提取的一次性治療藥物，這些造血幹細胞經過基因修飾，包含了ARSA基因的功能性拷貝。一旦幹細胞被收集和體外修飾，它們就會被輸回患者體內，並在骨髓內植入（附着和繁殖），最終穿過血-腦屏障進入中樞神經系統並表達功能酶。

Orchard透露，Lenmeldy在美國一次性治療的批發採購成本（WAC）爲425萬美元（約3000萬元），這使得它一躍成爲全球有史以來最昂貴的藥物。

事實上，自2012年uniQure的Glybera推出以來，基因療法的標價一直在超越彼此，每次治療超過了100萬美元，並且都是一次性治療的新模式。這同時也提醒着製藥商和支付方，實現市場可持續性將需要轉變新的思維方式。

國外知名行業監督機構臨牀和經濟評論研究所（Institute for Clinical and Economic Review，以下簡稱ICER），與塔夫茨醫學中心（Tufts Medical Center）的智囊團NEWDIGS小組合作，共同探索支付方在超昂貴療法支付方式的新選擇。

ICER和NEWDIGS指出，製藥商的標價是改善基因療法有效性的主要槓桿。由於基因療法的成本效益可以通過延長五年甚至更長時間的分析來確定，因此考慮到基因療法的新穎性所在，可以在發佈價格上打“不確定性的折扣”。這也體現了ICER所實行的的成本效益模型，簡單來說，就是通過確定藥物對患者壽命和生活質量的影響來確定藥物的價值。

在Lenmeldy獲得批准之前，ICER是根據“健康福利價格基準”來定價的，建議一次性治療基因療法的標價在230萬至390萬美元之間。出乎意料的是，Orchard最終確定Lenmeldy的價格大大超過了ICER的標準，儘管該基因療法的價格衝擊巨大，但被證明是有效治癒疑難疾病的，這是監管機構的專家小組不可否認的事實。

2

Hemgenix

價格：350萬美元

公司：uniQure，CSLBehring

Hemgenix是uniQure與CSL Behring合作開發的一款基於腺相關病毒5（AAV5）的基因療法，2022年11月獲得FDA批准上市，用於使用凝血因子IX預防性治療，或有嚴重出血或自發性出血發作的B型血友病患者。根據其在美國公佈的定價，Hemgenix每劑350萬美元，合人民幣超過 2400萬元。

在它獲批之前，血友病B的常規治療方法爲因子IX。凝血因子IX是一種主要由肝臟產生的蛋白質，有助於形成血凝塊。血液病患者需要定期預防性輸注凝血因子IX，以替代或增加低水平的凝血因子。由於這是伴隨患者一生的治療過程，因此價格十分昂貴。

Hemgenix的出現，使得凝血因子IX輸注這個昂貴的療法，被一個天價療法取代，但後者的治療是一次性的。

儘管價格備受質疑，但Hemgenix的開發商認爲，該藥將“爲整個醫療保健系統節省大量成本”，並通過降低年出血率、減少或消除預防性治療，以及產生升高的凝血因子IX，顯著降低B型血友病的經濟負擔。

CSL表示，在美國患有中度至重度B型血友病的患者，一生採用凝血因子IX輸注超過2000萬美元。而通過Hemgenix的基因療法治療後，患者可在用藥後長期獲得緩解，大大減少了未來醫療保健的費用。

根據CSL的聲明，即使以350萬美元的高昂價格，Hemgenix也能滿足患者“定期注射凝血因子 IX 的需求”，併爲美國醫療保健系統每個接受治療的患者節省500萬至580萬美元。

3

Elevidys

價格：320萬美元

公司：Sarepta、羅氏

2023年6月，Sarepta和羅氏共同開發的基因治療藥物Elevidys獲得了FDA加速批准，用於治療杜氏肌營養不良（DMD）患者。此次獲批後，該藥也成爲了全球第一個上市的DMD基因治療藥物。

DMD是一種遺傳性退行性疾病，其發病機理是由於患者體內編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。在臨牀表現上，患者會出現全身肌肉漸進式退化和運動功能減退，同時也會影響心臟功能與呼吸系統，多數患者在十幾歲時會失去行走能力，發病後期其心肺功能也會逐漸衰竭並最終死亡，平均預期壽命約爲27歲。

有統計數據顯示，在全球範圍內，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。中國則是杜氏肌營養不良症患病人數最高的國家之一，每年有400-500例患兒出生，累計患者達7-8萬人。

Elevidys是一種基於腺病毒（AAV rh74）的重組基因療法，將表達抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的轉基因包裝在AAV病毒載體中，從而向肌肉細胞傳遞抗肌萎縮蛋白，以彌補患者缺乏的正常蛋白，該療法可以對所有類型的DMD患者有效，且Elevidys僅需單次靜脈輸注給藥。

隨後，這款定價爲320萬美元一個療程的新藥迅速躋身上榜，躋身全球最昂貴藥物的前三名。然而，Elevidys的面世並沒有引起想象中受到歡迎，包括Nature在內的國際醫療權威媒體和醫學專家對這一藥物的前景都持觀望態度。

主要問題出在Elevidys的療效上。在FDA關於該藥上市的專家諮詢委員會會議上，專家們以8-6的比分勉強通過該藥加速上市，這使得該藥成爲了史上唯一一個沒有硬性療效證據，而是通過加速審評程序上市的基因治療藥物。

在批准時，Sarepta首席執行官Doug Ingram爲該藥物進行了辯護，稱這實際上是採用了一種“保守”的方法，以評估使用Elevidys的患者及其家屬的利益。Sarepta聲稱，在500萬美元至1300萬美元之間的價格下，這種藥物只具有成本效益。

4

Skysona

價格：300萬美元

公司：藍鳥生物

Skysona是藍鳥生物第二款上市的基因療法，於2022年9月獲得FDA批准上市，用於治療早期腦腎上腺腦白質營養不良（CALD），定價爲每劑300萬美元。

CALD是腎上腺腦白質營養不良症的一種較爲嚴重的表型，由致病基因ABCD1的突變引起。這種突變阻止了長鏈脂肪酸的分解，並最終導致包圍神經的髓鞘被破壞。

通常，CALD患者在幼年時期發病，發病率在1/10萬至1/20萬之間，95%以上爲男性患者。若不經及時治療控制，病情將惡化爲神經系統功能的嚴重喪失，引起溝通障礙、失明，甚至完全喪失自主運動能力。在沒有接受治療的患者中，有近一半在症狀出現後五年內死亡。

在美國，CALD是極爲罕見的，每年約有50人患病。藍鳥生物預計每年治療約10名患者，可見該藥物並不能爲其帶來巨大的銷售額。

藍鳥生物表示，除了研發成本外，Skysona的製備還要耗費大量人力、物力和時間。比如，從患者體內收集完細胞後生產一劑Skysona需要55-60天。好景不長，該藥在歐洲上市不到3個月，就宣佈由於商業策略原因退出了歐洲市場。

5

Zynteglo

價格：280萬美元

公司：藍鳥生物

貧血會使人感到疲倦、虛弱或氣短。最嚴重的β-地中海貧血也稱爲輸血依賴性地中海貧血 （TDT），患者需要終生定期輸注紅細胞才能生存。如果不及時治療，這種疾病會損害器官並可能導致死亡。

2019年，藍鳥生物的基因療法Zynteglo在歐洲獲得監管部門批准後，該公司將TDT治療的價格定爲157.5萬歐元（約180萬美元）。但由於價格過高，沒有達到國家支付方的成本效益標準，藍鳥生物於2021年8月宣佈在歐洲撤市。

一年後， Zynteglo獲得FDA批准，用於治療需要定期輸血的所有基因型成人、青少年和兒童β-地中海貧血患者。該公司承諾，如果患者無法擺脫輸血，將退還80%的治療費用。

β-地中海貧血是一種罕見的遺傳性血液疾病，可導致嚴重貧血和終生依賴紅細胞輸注，患者通常每2至5周就要接受一次漫長的輸血過程。

Zynteglo的工作原理，是將β-珠蛋白基因修飾形式的功能拷貝添加到患者自身的造血幹細胞中。這種基因在體外加入患者的細胞，然後注入患者體內，可以使得患者的總血紅蛋白水平達到正常或接近正常水平，從而無需定期輸注紅細胞。

6

Casgevy

價格：220萬美元

公司：CRISPR Therapeutics、Vertex

2023年12月，FDA歷史性地批准了Casgevy上市，這是⼀款基於CRISPR技術的開創性基因編輯療法，用於治療12歲及以上鐮刀型細胞貧血病（SCD）伴複發性血管閉塞危象（VOCs）患者，以及無法獲得人類白細胞抗原 （HLA） 匹配造血幹細胞移植治療的輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。

作爲一次性的基因治療，Casgevy可以被證明是治癒患者的良方。Casgevy治療的思路是採用經典的CRISPR-Cas9系統。具體而言，Casgevy被設計爲一個名爲BCL11A的基因，該基因通常會阻止成人胎兒血紅蛋白的產生。

在使用CRISPR/Cas9編輯編碼血紅蛋白的基因之前，它是通過從鐮狀細胞病或β地中海貧血患者的骨髓中提取造血幹細胞來管理的。一旦Cas9酶到達BCL11A，將會切斷兩條DNA鏈使得基因失效，然後將經過修飾的幹細胞輸回患者體內，生成含有胎兒血紅蛋白的紅細胞，從而治療地中海貧血症和鐮狀細胞病。

據報道，Casgevy定價220萬美元。如此高昂的售價，如何讓世界各地，尤其是非洲地區數以百萬計的鐮刀型細胞貧血病患者獲益，是個值得思考的問題。

7

Zolgensma

價格：210萬美元

公司：諾華

基因療法長期以來給業界留下的刻板印象大多是無法盈利且昂貴的，但諾華的治療脊髓性肌萎縮的基因藥物Zolgensma打破了這一點。

脊髓性肌萎縮症是一種罕見的遺傳病，由存活運動神經元1（SMN1）變異造成功能性的SMN蛋白減少或缺乏，從而引起脊髓前角運動神經元細胞死亡，最終導致肌肉萎縮。這是一種隨着時間的推移會變得更糟糕的嚴重疾病，且此前患者一直面臨無藥可用的窘境。

治療脊髓性肌萎縮症等罕見疾病的藥物通常需要數年時間和數十億美元才能研發出來。藥企將這些藥物的價格定得很高，以收回投資並彌補銷量的不足。

Zolgensma是由諾華開發的一款AAV基因療法，於2018年斥資87億美元收購AveXis所得。2019年，Zolgensma就獲得了美國FDA的批准，用於治療兒童脊髓性肌萎縮症（SMA）。

作爲脊髓性肌萎縮症的特效藥，一針高達210萬美元的Zolgensma使用腺相關病毒作爲載體，將人類SMN基因的功能拷貝傳遞到目標運動神經元細胞中，從而產生正常的SMN蛋白來支持肌肉功能。

諾華公司爲Zolgensma的定價辯解稱，這是一種一次性注射藥物，針對疾病的基因根源問題。通過將正常的基因替換有缺陷的基因，這種藥物不僅能挽救生命，還能免去家庭和公共衛生系統昂貴的終生治療費用。

然而諾華並沒有解釋Zolgensma的具體定價方式，但獨立評估機構對其公允定價的測算差異巨大，從71萬美元到210多萬美元不等，這也導致了諾華這款天價藥物的定價面臨更多爭議。

對於社會和輿論的質疑，諾華公司CEO卻表示，給病人做移植手術至少要花300萬到500萬美元，然而效果遠不如這些藥物。如果這種療法只進行一次，費用都會比目前的療法都要便宜。

8

Myalept

價格：126萬美元

公司：Chiesi Farmaceutici

在上述基因療法出現之前，Myalept一直在全球最昂貴藥物的年度排名中保持領先地位。

Myalept是用於治療各種形式的血脂異常的激素瘦素的重組人瘦素蛋白類似物，於2014年獲FDA批准上市。脂肪營養不良是一種罕見疾病，其特徵是皮膚下脂肪組織的廣泛丟失，這將導致瘦素激素的缺乏，並導致代謝狀況。

2023年，Chiesi以14.8億美元的價格收購了Amryt，Myalept最終爲Chiesi所有。

值得注意的是，Myalep是唯一獲准治療瘦素缺乏症這種罕見疾病的藥物，因此沒有更便宜的選擇。規格爲11.3mg/瓶的售價約爲6188美元，用藥劑量按體重計算。舉例來說，一名患者每月可能使用約18瓶，因此每年的藥物成本可能超過130萬美元。

2021年，Myalept的全年銷售額達到1.41億美元。

參考文獻：

1、Willow Shah-Neville . 8 of the most expensive drugs in biopharma: Unraveling the costliest medications

2、Annalee Arms trong. For every million-dollar gene therapy, Peter Marks gets an email from FDA chief Robert Califf，from PHARMA

3、Michael Gibney. $4M+ gene therapies? How payers can adapt to a new reality of pricey ‘cures’，from PharmaVoice

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