不同基因分型，將如何影響晚期BTC患者免疫聯合化療療效？

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尋找免疫治療優勢人羣，提升BTC患者生存獲益

膽道惡性腫瘤（BTC）是一種惡性程度極高的惡性腫瘤，具有侵襲性強、治療難度大等特點。對於早期BTC患者而言，手術切除是唯一的治癒方法。但是根治性手術治療後，疾病的複發率仍然很高。對於晚期BTC患者，在過去長達10年時間中BTC一線標準治療以化療爲主且帶來的生存獲益有限，總生存期（OS）難以超過1年。

直到TOPAZ-1研究結果[1]的公佈，BTC治療正式進入免疫治療時代，OS成功突破1年。隨後有更多的免疫聯合化療研究結果公佈，KEYNOTE-966的研究結果[2]表明帕博利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑可改善BTC患者的生存獲益，進一步證實免疫聯合化療所帶來的生存獲益的改善。雖然這些研究在BTC領域取得了一定的進展，但是未能發現哪些患者更能從免疫治療當中獲益且關於基因組特徵對療效影響的數據也相對較少。因此，對BTC患者的分子特徵進行深入瞭解，不僅有助於確定免疫治療優勢人羣，也有望爲進一步研究新輔助治療和輔助治療開闢道路。

研究方法

該研究[3]旨在通過聚類分析將BTC患者分爲不同的突變類型組並將分析結果與臨牀結果進行相關性分析。該研究共納入138例晚期BTC患者，其中，選取51例患者採用基於二代測序（NGS）的Foundation One基因檢測組合進行基因組分析，而後進行基於突變的腫瘤聚類分析和生存分析。入組患者在21天週期的第1天和第8天靜脈注射吉西他濱＋順鉑，最多給藥8個週期。在每個週期的第1天，BTC患者接受度伐利尤單抗聯合化療治療。完成8週期的治療後，每4周給予BTC患者1次度伐利尤單抗單藥治療，直至疾病進展或不耐受。

研究結果

➤聚類分析結果

研究者首先對入組患者進行分子分析，挑選了在超過5%的患者中可以觀察到的基因組突變進行聚類分析，這些基因組突變涉及37個基因。在突變頻率≥5%的37個基因中，有30個存在於人工篩選的癌症通路（mcp）列表中，因此被納入聚類分析。研究者主要將患者分爲三個聚類，第一個聚類包括13名患者（聚類1），第二個聚類包括27名患者（聚類2），第三個聚類包括11名患者（聚類3）。三個不同聚類的特徵是屬於不同通路的基因發生改變。除CA19-9的基線血液水平不同外，三個不同聚類的患者具有相似的基線特徵。因爲與聚類1和聚類2的患者相比，聚類3中CA19-9水平升高的患者較少。

通過對三個聚類的突變基因數量分析，可以發現聚類2的突變基因數量最多，爲36個分析基因，聚類1與聚類3分別爲15個分析基因和13個分析基因。在主要特徵方面，聚類1主要表現爲染色質修飾通路相關基因發生突變，突變率爲100%。聚類2的特點是多個通路發生突變，其中以DNA損傷控制（81%）、染色質修飾（78%）、RTK/RAS（63%）、細胞週期凋亡（59%）、TP53（48%）和PI3K（30%）爲主。聚類3中發生突變的主要通路是RTK/RAS（36%）和細胞週期凋亡（27%）。

➤生存分析結果

基於聚類分析的結果進行生存分析，結果顯示：

在PFS方面，聚類2中位PFS爲8.88個月，聚類1和聚類3的中位PFS分別爲6.45個月和6.25個月（P=0.5605），未達到統計學意義。

在OS方面，聚類1、聚類2和聚類3之間無統計學差異。

在三個聚類中，聚類1、聚類2和聚類3可用於緩解率分析的人數分別爲13、24和10。在客觀緩解率（ORR）方面，聚類1、聚類2和聚類3的ORR分別爲4/13（31%）、12/24（50%）和0/10（0%），差異具有統計學意義（P=0.0188）。

在疾病控制率（DCR）方面，聚類1、聚類2和聚類3的DCR分別爲8/13（61.5%）、12/24（50%）和9/10（90%）（P=0.09）。

在不良事件方面，三個聚類無統計學意義。

研究結論

該研究首次在真實世界中對一線治療爲度伐利尤單抗聯合化療的BTC患者進行了聚類分析，分析突出了三個具有不同分子和基因組特徵的聚類。結果顯示，三組患者在緩解率方面存在顯著差異，其中聚類2的ORR最高，達到50%，而聚類3的ORR最低，爲0%。

分析討論

TOPAZ-1研究顯示與轉移性BTC患者相比，局部晚期的BTC患者可從免疫聯合化療中獲益更大。此外SWOG 1815研究[4]證實吉西他濱+順鉑+白蛋白紫杉醇三藥化療可以爲局部晚期的BTC患者帶來生存獲益，而不能爲轉移性BTC患者帶來生存獲益。可以看到在晚期腫瘤的治療中，不同基因分型的緩解率存在一定的差異。

回到本文探討的研究中，聚類3中沒有患者達到客觀緩解。相反，聚類2中的BTC患者ORR達到50%。因此，聚類2中可能存在免疫優勢人羣，但這一推測需要更大的樣本量支持。基因檢測顯示聚類2的患者富含BRCA2和ATM等基因突變，這些基因突變會產生BRCAness表型。在一項回顧性研究中[5]，與BRCAness野生型的患者相比，BRCAness突變型BTC患者接受化療一線治療後，PFS明顯改善，OS同樣得到改善。另外，越來越多的證據證明DNA損傷修復系統可能會改變基因組的穩定性，從而促進局部抗原釋放，增強腫瘤的免疫原性。因此，BRCAness患者不僅對化療具有良好的反應，而且對免疫治療也有良好的應答。在TOPAZ-1研究中亦是如此，順鉑+吉西他濱+度伐利尤單抗組中BRCA1/2突變的患者與野生型患者相比具有更高的ORR。未來應擴大相關研究入組的樣本量，探尋BTC患者中免疫優勢人羣的特徵，爲BTC患者帶來更加精準和個體化的治療方案。

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參考文獻:

[1].Oh DY,et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. NEJM Evid. 2022;1(8).

[2].Kelley RK,et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.

[3].Rimini M,et al. Different Genomic Clusters Impact on Responses in Advanced Biliary Tract Cancer Treated with Cisplatin Plus Gemcitabine Plus Durvalumab. Target Oncol. 2024 Feb 12.

[4].Rachna T,et al.SWOG 1815: A phase III randomized trial of gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel versus gemcitabine and cisplatin in newly diagnosed, advanced biliary tract cancers.2023 ASCO GI abstract LBA490.

[5].Golan T, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA -mutated met-astatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317–27

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