肺癌診斷的新趨勢：影像學、組織活檢和液體活檢的綜合應用
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本文將探討影像學、組織活檢和液體活檢在肺癌診斷中的應用現狀以及這些技術的優勢和侷限性。
肺癌作爲世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅患者的生命健康，也一直是學界關注的焦點。隨着科學技術的不斷進步和醫療理念的不斷更新，除了診療領域，肺癌的診斷、篩查、監測等方面也在不斷革新。本文基於Nooreldeen R等發佈在International Journal of Molecular Sciences上的題爲“Current and Future Development in Lung Cancer Diagnosis”的綜述[1]，就肺癌診斷、篩查、監測等方面問題進行探討。本文擷取重要內容整理如下，供讀者參考。
01
傳統診斷與篩查
高危人羣篩查：
《中華醫學會肺癌臨牀診療指南（2023年版）》推薦≥45歲人羣中開展肺癌篩查，同時推薦在符合年齡段的基礎上，對含有下列危險因素之一的人羣進行肺癌篩查：吸菸、二手菸或環境油煙吸入史、職業致癌物質暴露史、個人腫瘤史、一二級親屬肺癌家族史、慢性肺部疾病史。
《中華醫學會肺癌臨牀診療指南（2024年版）》新增內容：與從未吸菸的人羣相比，即便是已經戒菸超過15年的人，其患肺癌的風險仍然高於未吸菸者。
美國預防服務工作組（USPSTF）建議將篩查起始年齡從55歲降至50歲，並將吸菸史要求從30包/年降至20包/年[2]。
放射學篩查與診斷：
低劑量螺旋計算機斷層掃描（LDCT）相比標準放射篩查可降低肺癌發病率。
CT在檢測肺周圍病變方面比X線平片或常規全肺斷層掃描更有效，CT掃描可以連續獲取數據，從而縮短掃描時間，降低輻射暴露，並且X線平片診斷準確性高。
支氣管鏡檢查和肺組織活檢：
白光支氣管鏡檢查（WLB）是最常用的肺癌組織學診斷工具，但對癌前病變有明顯的診斷侷限性。
光動力診斷系統的發展解決了一些支氣管鏡檢查的限制，但仍存在診斷特異性和敏感性的問題。
02
肺組織活檢
肺癌的確診金標準是肺組織活檢，該活檢樣本需要足夠的組織材料來進行組織病理學診斷，以識別確定肺癌的亞型。初始活檢對於確認早期診斷至關重要，因爲它可以避免重複活檢增加併發症的風險和延遲治療的時間。常用的診斷方法包括纖維支氣管鏡檢查、支氣管穿刺、支氣管內超聲檢查、圖像引導下經胸穿刺、縱隔鏡檢查、胸腔積液分析、胸腔鏡檢查和手術入路。然而，這些程序成本高、易發生併發症，並且可能需要更多的樣本。
作爲傳統篩查方法與新興技術之間的橋樑，生物標誌物檢測的引入極大地優化了肺組織活檢的效用，特別是通過基因突變分析，使得檢測結果更爲精確和全面。然而，活檢組織樣本通常足以進行診斷，但可能不足以進行生物標誌物檢測，這可能需要反覆活檢。
Oncomine、MSK IMPACT和Foundation One CDx是FDA批准的基於二代測序（NGS）的分子檢測平臺。更廣泛的基於NGS的檢測方法可以在一次檢測中評估新出現的生物標誌物，從而降低成本、檢測更多的患者，並減少複發性活檢的需要。基於擴增子的分析是臨牀分子實驗室常用的基本NGS分析之一，但在基因數量和覆蓋區域方面存在侷限性。
臨牀腫瘤醫生面臨的關鍵問題之一是組織活檢還是液體活檢，特別是血漿中的循環腫瘤DNA檢測。儘管如此，血清學生物標誌物分析是識別腫瘤早期檢測的優選方法，因爲它方便、經濟，並且適合大規模篩查。當前用於非小細胞肺癌的血清學生物標誌物有CEA和CYFRA 21-1。
除了血清學標誌物外，還可以通過分析呼吸道組織樣本中的生物標誌物，如痰、唾液、鼻/支氣管氣道上皮細胞和呼出的冷凝物，來實現肺癌的早期檢測。此外，液體活檢也包括循環核酸、蛋白質和循環腫瘤細胞的評估，儘管需要微創方法，但與影像學相比，它是可重複且成本較爲可控的。
03
液體活檢
在臨牀實踐中，影像學和組織活檢是肺癌評估的基礎，但缺乏早期診斷、成本和風險（尤其是胸部腫瘤活檢）之間的平衡。因此，血液檢查提供了更安全、更快捷的選擇。
· cfDNA
cfDNA是一種液體活檢，通過非侵入性方法如常規抽血或尿樣來分析循環遊離DNA（cfDNA）和循環腫瘤細胞（CTCs）。cfDNA由正常細胞和表現出病理過程的細胞釋放，而循環腫瘤DNA（ctDNA）是腫瘤細胞釋放的cfDNA的一部分。cfDNA的分析包括點突變、甲基化模式、染色體重排等。ctDNA是腫瘤細胞的脫落產物，因此被認爲是癌細胞死亡的標誌。儘管cfDNA的使用顯示出令人鼓舞的結果，但一些研究表明其敏感性和特異性存在差異。
· 生物標誌物
近年來，一些可在血液中檢測到的腫瘤標誌物被認爲是肺癌的潛在生物標誌物，其中包括CYFRA 21-1、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和鱗狀細胞癌抗原（SCC-Ag）。這些生物標誌物的敏感性和特異性在不同類型的肺癌中存在差異。
· 循環DNA和CTCs
在1984年，腫瘤患者的血漿中首次發現循環DNA和RNA，但直到近年才受到重視。從2000年到2010年的十年間的研究表明，cfDNA與腫瘤之間存在直接關係。研究還發現，由於細胞損傷，cfDNA以穩定的水平存在，同時因細胞損傷而增加。因此，cfDNA被認爲是癌細胞死亡的標誌，使用cfDNA作爲診斷和篩選生物標誌物已被證明可以識別早期肺癌。
血漿中ctDNA的檢測依賴於cfDNA的脫落，cfDNA是通過腫瘤細胞釋放 DNA 的速率與腎臟清除率之間的差異計算的，其中的關鍵變量是有絲分裂率和腫瘤。例如，當腫瘤涉及轉移、骨或肝臟時，更有利於ctDNA檢測。正常人體內cfDNA的平均含量爲5-10 ng/mL[3]。在腫瘤患者中，不同腫瘤的類型和階段，cfDNA的濃度可能比正常濃度高50倍。
另一個預測腫瘤發展的指標是CTC的量化。CellSearch 是一個可以執行這種定量分析的平臺，廣泛應用於乳腺癌和前列腺癌的臨牀研究中，通過全血樣本評估上皮來源的CTC，作爲衡量治療效果或反應的標誌[4]。研究表明，血液中的CTC與轉移性乳腺癌、結直腸癌或前列腺癌患者的總生存率降低有關。
小結
影像學檢查、組織活檢、液體活檢三種方法的綜合應用有助於提高對肺癌的早期診斷率和準確性，從而爲患者提供更及時有效的治療。影像學檢查不僅能夠初步提示肺部的異常情況，還能精確提供這些異常的定位信息，爲後續診斷和治療奠定基礎。而組織活檢則是確診肺癌的金標準，通過採集肺組織樣本進行病理學檢查，以確定腫瘤的類型和性質。與此同時，液體活檢（如血液檢查）則可以通過分析ctDNA或特定腫瘤標記物在血液中的存在來輔助診斷和監測疾病進展。
綜合應用肺癌的影像學、組織活檢和液體活檢技術，有助於在不同層面全面瞭解肺癌的特徵、疾病過程和治療效果，提高個體化治療的精準性和療效，同時爲早期診斷、有效治療和預後監測提供更全方位的輔助，應用前景廣闊，有望爲肺癌患者帶來更好的臨牀結局。
參考文獻：
[1]NooreldeenR, Bach H. Current and Future Development in Lung Cancer Diagnosis. Int J Mol Sci. 2021 Aug 12;22(16):8661. doi: 10.3390/ijms22168661.[2] Updated USPSTF Lung Cancer Screening Guidelines Would Help Save Lives. Available online: https://www.acr.org/MediaCenter/ACR-News-Releases/2020/Updated-USPSTF-Lung-Cancer-Screening-Guidelines-Would-Help-Save-Lives （accessed on 22 April 2021）.[3] Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):223-238. doi: 10.1038/nrc.2017.7.[4] de Wit S, van Dalum G, Lenferink AT, et al. The detection of EpCAM(+) and EpCAM(-) circulating tumor cells. Sci Rep. 2015 Jul 17;5:12270. doi: 10.1038/srep12270.
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