高端、聯亞、AZ疫苗PK 「中和抗體」能預測保護力？
高端、聯亞、AZ疫苗即將PK，「中和抗體」能預測疫苗保護力嗎?(示意圖/Shutterstock)
國內研發的兩款新冠疫苗今年6月相繼公佈二期試驗期中分析結果，能否通過官方緊急使用授權，就要看「中和抗體」表現是否不亞於AZ疫苗。然而，「中和抗體」的表現能多大程度預測疫苗保護力？「不比AZ差」是好的判斷標準嗎？
高端疫苗、聯亞疫苗二期試驗期中分析報告先後出爐，衛福部食藥署接續委託中央研究院分別比較這兩款疫苗與國人接種AZ疫苗的情形。據瞭解，中研院的測量同步以世界衛生組織（WHO）採用的血清標準品進行對照與校正，目前已有結果，現在就待業者補齊送審的技術文件，由官方公佈相關比較數據。
所謂「中和抗體」是什麼？高端與聯亞報告的不分齡受試者效價分別是662與102.3，這是否代表高端優於聯亞？
「中和抗體」是抗體的一種。抗體是免疫系統對抗外侮的蛋白質，而在抗體之中，有部分抗體能攫住敵人的關鍵部位（像是新冠病毒棘突蛋白上的受體結合域）、中和病毒毒性，這樣的抗體被統稱爲「中和抗體」。
「抗體會抓住抗原、在病毒的表面形成一團團小結塊，這團團結塊預期能阻斷感染力，」高雄附設中和紀念醫院感染科主任陳彥旭描述。
作爲能抑制病毒入侵的一款武器，理論上「中和抗體」應與保護力相關。
中和抗體會與病毒的棘突蛋白結合，使病毒無法再與人體細胞ACE2受體結合，阻斷感染。(圖片來源／康健雜誌提供)
今年5月，《自然醫學（Nature Medicine）》刊登一篇論文指出「中和抗體水平，能高度預測新冠疫苗的保護力」，研究團隊比較7個疫苗臨牀試驗以及感染恢復者血清，結果顯示，這些疫苗的「中和抗體」水平由高至低依序是莫德納、諾瓦瓦克斯、輝瑞、俄國衛星五號、AZ、嬌生、中國科興，而這些疫苗的臨牀保護力排序類似。
●比較抗體與保護力 眉角不少
不過，推測保護力有許多眉角，這項研究模型就引起挑戰。臺大醫院前感染科主治醫師林氏璧（孔祥琪）舉例，上述論文中分析的每個疫苗試驗在收感染恢復者血清時並無一致標準，像是輕重症分別得病多久後才應該抽血來與接種疫苗者比較，就缺乏統一準則。
(圖/康健雜誌提供)
今年6月，同樣刊登於《自然醫學》的另篇研究結果則顯示，原本「中和抗體」表現有差異的輝瑞與AZ疫苗，兩者在真實世界展現的保護力並沒有相差太多，接種第一劑AZ或輝瑞疫苗3周後分別減少61%與66%的感染，打第二劑後分別減少79%與80%的感染。
德國生物製藥公司Curevac的經驗更被林氏璧稱作「挑戰中和抗體預測保護力論述的血淋淋例子」。Curevac疫苗過去試驗「中和抗體」表現亮眼，但近日公佈2b/3期試驗最終數據卻顯示，疫苗保護力只有48%，外界討論可能與疫苗設計、劑量選擇以及遭遇變種病毒等因素有關。
長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系教授施信如則提到，Curevac選擇的血清效價看來也參差不齊、數值分佈得很開，可能因着血清選擇的情形影響試驗結果。
不過她認爲，還是有機會從疫苗的中和抗體表現推測保護力，但前提是，有好的檢驗與比較基礎。
高端疫苗的第一期臨牀試驗由長庚執行檢驗工作，第二期改由中研院進行，而兩方測得的「中和抗體」效價數字差了6倍左右，這再次突顯，單一數據不能輕易論斷疫苗優劣。「高端疫苗保護力究竟如何，我也不知道；要知道保護力，就要跟別的疫苗好好比較，」她說。
美國國家衛生院（NIH）主持的新興感染症全球合作研究網，其中一項研究現正嘗試建立標準化的比較方法，施信如是臺灣端主持人。研究團隊測得的「中和抗體」表現，會以世界衛生組織（WHO）委託英國生物製劑標準品與管制國家實驗室（NIBSC）製備的血清標準品對照、校正，相關比較經驗未來也將提供WHO參考。
●免疫軍團還有其他兵卒
另一方面，人體的免疫軍團不只有「中和抗體」，還有其他不同種類的免疫細胞，聯亞疫苗就強調自家疫苗雖然「中和抗體」效價相較於高端低，但其實還有另一種免疫機制。
「聯亞疫苗有兩種免疫機制，多面向對付敵人。其一是刺激B細胞產生中和抗體，二是活化T細胞，誘發CD8+殺手T細胞殺死被病毒感染的細胞，有助預防重症。但後者不會顯現在中和抗體的測量數字裡面，所以，不能單純用中和抗體數字高低來判斷保護力，」聯亞疫苗二期試驗主持人、中國醫藥大學附設醫院副院長黃高彬說。
此外，病毒可能變異，當病毒突變點集中在與「中和抗體」作用的受體結合域，就可能影響「中和抗體」辨識敵人、中和病毒的能力，進而影響疫苗效力。
高端疫苗曾以大鼠以及臨牀一期受試者血清實驗發現，自家疫苗對於英國變異株等4種變異株均可產生足夠的「中和抗體」效價，但其中未驗證delta變異株。
聯亞疫苗則有說明對delta變異株的保護潛力。黃高彬說，聯亞取一期受試者的血清進行分析發現，疫苗誘發的「中和抗體」對delta病毒的效價未減，這是因爲聯亞疫苗誘發的「中和抗體」只與受體結合域（RBD）小小一段結合、能完全覆蓋該區域，而該區域深藏在棘突蛋白內、不易突變。
不過無論如何，兩款國產疫苗在真實世界的保護力究竟如何，都需要進一步驗證。
(圖/康健雜誌提供)
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傳統上，兩家疫苗廠應透過第三期臨牀試驗，在大規模的疫苗組與安慰劑組的對照下，觀察打疫苗的人是否較不被感染、較能免於走向重症死亡，藉此確認保護力。但2020年的臺灣本土尚無疫情、難進行這般觀察，因此衛福部食藥署另訂一套稱爲「免疫橋接」的方法，作爲緊急使用授權（EUA）的評估依據。
「免疫橋接」其實行之有年，過去通常用於同整疫苗產品，在製程、配方、接種方法、接種對象等要做大幅更動時，此時不用重新再走一次大規模的試驗流程，而可直接進行「比較性」的臨牀試驗；如果試驗中的兩個羣體誘發的抗體表現相當，那麼就能預期「保護力」可以「橋接」到這回新納入的試驗羣體。
不過，目前國際上雖有討論如何建立疫苗保護力的關聯指標、卻尚未有共識，更無其他國家以「免疫橋接」作爲新冠疫苗緊急使用授權的評估方式，臺灣是全球首例。
衛福部食藥署要求，國產疫苗的「中和抗體」表現不得遜於AZ疫苗。食藥署於今年3月就委託部立桃園醫院，蒐集200名打過AZ疫苗者的接種數據；近期AZ、高端、聯亞的檢測工作都交由中研院實驗室以相同方法進行，倘若最終國產疫苗的「原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值的95%信賴區間下限大於0.67」，就可獲得EUA、讓民衆接種。
黃高彬解釋，上述規範簡單來說就是：打國產疫苗誘發的「中和抗體」表現最差的人，也必須優於2/3打AZ疫苗者的「中和抗體」表現。「這算嚴格規範，過去其他免疫橋接試驗的要求通常只有0.5。」
「不過，萬一臺灣民衆打AZ產生的中和抗體不高，國產疫苗就會輕鬆過關。但國產疫苗沒有真正走過第三期臨牀試驗，因此還是不清楚實際保護力如何，」施信如說。
●有權給EUA 但須謹慎
林氏璧主張，解決疫情是一回事、扶植國產疫苗是一回事，臺灣要解決疫情應優先購買保護力獲得充分驗證的國際疫苗。
不過他認爲國產疫苗EUA很可能過關，他說，臺灣政府有權決定是否要給EUA，但需要謹慎、風險自負，「只要通報一個打完疫苗後死亡的疑似個案，社會反彈一定比現在更大。」
此外，EUA通過之後，林氏璧表示，還是需要兩家疫苗廠繼續做完第三期臨牀試驗來確認保護力，或者，將打國產疫苗跟打其他疫苗的效果數據藉由健保系統監測、統計、分析；倘若國內疫情持續，後者的比較結果就有機會快速出爐。
EUA遊戲規則明確，兩支國產疫苗的申請資料相繼送審，屆時一翻兩瞪眼。即使順利通關，政府將如何訂定安全且合適的接種計劃、又如何扶植兩家疫苗發展國際競爭力，各界都在觀望。