國產疫苗逆襲！甲肝、HPV等疫苗效果超越原研藥！

最近很火的討論話題是討論#原研藥與仿製藥的區別# ，因爲很多的「個人用藥經驗」都認爲「國產藥就是不如原研藥」。藥品領域就不討論了，舉幾個例子和從幾個維度聊聊國產疫苗吧。

中國疫苗VS原研產品

在全世界，絕對的「原研疫苗」在國內獲批不多，但和國內部分「原研疫苗」進行比較過的國產疫苗，都曾取得過很好的成績。

甲肝滅活疫苗（滅活）

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在2023年Human Vaccines & Immunotherapeutics上發佈了一項覆蓋400名兒童、隨訪超過10年的研究，這項研究對比了兩種均通過世界衛生組織（WHO）預認證的甲肝滅活疫苗接種15年後的抗體持久性，並採用混合線性模型預測了長期抗體持久性。

研究結果顯示，國產甲肝滅活疫苗在接種後1、6、7、66、138個月（P < 0.001）和186個月（P = 0.004 < 0.05）的抗體幾何平均濃度（GMCs）顯著高於另一款外資品牌甲肝疫苗，並且與國際品牌甲肝疫苗相比，國產疫苗在全程接種後15年間表現出更強的保護效果和更好的持久性（下圖）。

模型預測表明，國產甲肝滅活疫苗的抗體持久性至少爲30年，而外資品牌甲肝滅活疫苗的抗體持久性至少爲25年。

9價HPV疫苗（重組VLP）

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2021年，The Lancet Infectious Diseases發佈了一項覆蓋553名18-26歲女性的研究，研究中按年齡分層（18-22歲和23-26歲），並隨機分配（1:1）接種國產9價HPV疫苗或進口9價HPV疫苗，最終評價第7個月的血清轉換率和幾何平均濃度（GMCs）。

研究結果顯示，兩款疫苗具有相似的安全性。兩個接種組志願者的所有HPV血清轉化率在PPS-I集中均爲100%。在所有9種HPV型別種，國產9價HPV的6、31、45、52、58五種型別的GMCs高於進口HPV疫苗，其他型別達到非劣效（下圖）。

該疫苗可作爲全球推廣9價HPV疫苗的潛在候選疫苗，尤其在低收入和中等收入國家，有助於加速宮頸癌的消除。

13價肺炎球菌疫苗（結合）

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2022年，Frontiers in microbiology上刊登了中國第一個、全球第二個13價肺炎球菌結合疫苗（PCV13）的研究，這項研究比較尷尬的是，由於當時（2016年）國內並沒有進口PCV13，因此只能用進口的7價肺炎球菌結合疫苗（PCV7）進行對照。

在這項覆蓋了1040名嬰兒的三期多中心研究中，國產PCV13除6B血清型外，其他血清型的IgG濃度（≥0.35μg/ml）和幾何平均濃度（GMCs）均不低於PCV7（6B血清型情況與既往薈萃分析結果一致）。對於PCV7之外的6個血清型，國產PCV13誘導的血清型特異性IgG和功能性調理吞噬實驗（OPA抗體）水平高於PCV7（下圖）。

最終結論是，國產13價肺炎球菌結合疫苗對所有血清型均具有免疫原性，並且具有與市售的7價疫苗具有相當的安全性。

狂犬病疫苗（滅活）

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和其他幾個疫苗不同，最初的國產人用狂犬病疫苗無論是安全性還是有效性曾經真的明顯比進口疫苗差很多（下圖），甚至有論文結論直接明確指出：進口狂犬病疫苗比國產狂苗的預防效果好，過敏率低。

不過後來隨着技術升級（優化抗原量、從水劑進展爲凍乾粉）後，國產狂犬病疫苗也做到了抗體陽轉率和抗體濃度沒有統計學差異，在接種副反應方面的差別也沒有顯著性。

此後，由於進口狂犬病疫苗在DNA殘留量上難以達到《中國藥典》標準，因此最後的批簽發定格在2010年，此後所有狂犬病疫苗均爲國產疫苗。

從中國製造到中國創造

當然，由於各種原因，國內純進口原研疫苗比較少而且技術太成熟了，比如水痘（最早是日本北里研究所/Biken研製）、流感（最早是1945年開發）等，而乙肝疫苗直接原研廠家向中國提供了技術轉移，對比意義不大。當然，中國不僅基於已有技術自行進行“中國製造”，同時還持續推動“中國創造”，比如：

①脊灰疫苗：當年脊髓灰質炎減毒活疫苗就因爲當年國際關係原因，“倒逼”中國推動了自己的“糖丸”出現，並且在真實世界中證實了其安全性和有效性，而主導這件事的人就是“糖丸爺爺”——顧方舟。

②埃博拉疫苗：早在2006年，我國科學家就開始針對埃博拉病毒進行研究，原因就是已經預判到了該病毒存在暴發風險。在此後的疫情暴發期間，我國科研人員通過技術攻關和海外臨牀研究，讓中國有了全世界第一支埃博拉疫苗。

③H5N1禽流感疫苗：很多人都知道世界上有H5N1型高致病性禽流感，但很少有人知道我國是全球首個擁有H5N1禽流感疫苗的國家，也是我國科研人員未雨綢繆，及早開始研製。有意思的是，這款疫苗雖然沒有用於疫情防控（國內沒有疫情），但接種疫苗後的血漿曾被用於治療H5N1禽流感患者。

④EV71疫苗：腸道病毒71型（EV71），國際上出現過多次疫情暴發，但面對這種動輒至少數十萬兒童感染的病毒，國際上並沒有推動疫苗研製，而在2008年安徽阜陽出現的變異EV71也讓中國有了自己創造的EV71疫苗（目前臺灣省也批准了2款），甚至出口到海外。

⑤新冠疫苗：中國採用了成熟且安全的滅活技術率先研製了新冠疫苗，當然不可否認的是並沒有後續陸續出現的重組亞單位、mRNA技術更好，不過由於中國有了自己的疫苗，因此才能保質保量提高我國乃至很多國家的新冠疫苗覆蓋率（很多國家在疫情中後期纔得到足量供應），從而爲全球上百個國家的人民提供保護。

順便值得一提的是，中國也是最早將SARS疫苗推動臨牀病通過1期臨牀的國家（下圖），只不過疫情結束因此不再推進而已。

和進口疫苗的差距

當然，上述數據並不能說中國疫苗絕對「更好」，但至少「不差」。當然，如果直接用「中國」和「除了中國以外的全球國家和地區」的所有疫苗進行比較，那不得不承認仍存在一些差距。

①在創新性技術方面：此前海外擁有的mRNA平臺曾經似乎遙不可及，但現在我國已經擁有了mRNA技術的新冠疫苗，甚至還有其他例如帶狀皰疹在內的mRNA疫苗在研，甚至開發了「sr-mRNA」疫苗。

②在臨牀研究數據累積方面：由於一些產品的上市時間原因，數據積累肯定沒早先上市的海外產品那麼多或全面，尤其是在免疫持久性和同時接種方面，但也在積極開展「上市前和上市後研究」持續補全。

③在質量控制方面：其實疫苗研製單位不僅要滿足國家「藥典標準」，還要考慮未來產品走向國際，因此還要滿足歐盟藥典等標準，此外也會有更加嚴苛的「註冊標準」和「內控標準」去保障質量。

④在政策方面：國家也在不斷出臺新政，支持符合疾病防控需要，尤其是重大、烈性傳染病的創新疫苗研發，以及迭代創新的產品研發。

一些疫苗差距逐漸接近的最好的證據就是，即便是有些品類沒有做過和國際疫苗對比的研究，但目前國內爲數不多的疫苗品類中，已經有16款（13款非新冠疫苗、3款新冠疫苗，下圖）獲得世界衛生組織的認證，安全性和有效性已經得到了國際認可。

很多人認爲，中國疫苗不行。但很多人不知道，全世界能夠有能力通過自身研發能力讓疫苗能夠自給自足的國家都屈指可數。就像新冠疫苗，大流行結束一段時間了，能夠研發和生產新冠疫苗的國家還是少數（當然，抗原更新效率是個問題）。

無論「中國國產疫苗」和「進口疫苗」都有很好的品質，在疫苗技術、品質上或許曾經落後很多，但那已經是過去式了。當然，客觀來說，我們仍在緊追，但距離會一直縮小。

由於法律法規限制，國內疫苗像處方藥一樣不能進行廣告宣傳，而且整體來說不太會講故事，所以宣傳不太多。不過，在謙虛內斂的文化和被質疑的環境生存，對國產疫苗來說未必不是一件好事。

來源：滷煮說苗

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