鑑證｜藥物治癒阿爾茨海默症，曙光還是騙局？“不可逆”會被終結嗎？
阿爾茨海默症，目前已成爲全球第七大致死原因，5500萬相關患者，而中國也是深受其害的國家。根據最新的《中國阿爾茨海默病報告》顯示，中國阿爾茨海默症及其他癡呆患病人數，已增至1699萬例。有人把這個病稱爲“活着的癌症”，因爲一旦確診就意味着治癒無望。而阿爾茨海默症，並不僅僅讓病患在一步步的記憶和認知退化當中走向死亡，也成爲了無數家庭難以承受之重。
阿爾茨海默症的治療牽動着無數人的心，但儘管多年來全球藥企都在積極的開發相關藥物，卻依舊缺乏有效的藥品。而現在，一款被FDA認證的全新藥物上市，據說可以改變阿爾茨海默症的“不可逆性”。
7月2日，一款名爲“多奈單抗注射劑”的阿爾茨海默症治療藥物宣佈上市，迅速引發了全球關注。很多人稱，這是阿爾茨海默症患者的曙光。
這款新藥由全球第一藥企禮來公司研發，經美國FDA批准上市。美國藥物評估和研究中心神經科學辦公室主任特雷莎·布拉基奧表示，多奈單抗注射劑可降低阿爾茨海默症輕度認知障礙和輕度癡呆階段患者的認知和功能衰退速度。
趙忙所（清華大學玉泉醫院副主任醫師）：“阿爾茨海默症藥物研發和治療難度大，因其致病原因尚未明確，目前存在十幾種假說，其中‘澱粉樣蛋白級聯瀑布’假說最爲主流。這個假說認爲人的神經細胞裡面有一種蛋白叫‘Aβ’，就是β澱粉樣蛋白。它在人體的神經細胞裡面異常沉積後，可能對我們神經細胞產生副作用。”
趙醫生在這裡提到的Aβ澱粉樣斑塊方向的藥物研發是針對輕度認知障礙，雖不等同於阿爾茨海默症，但早期發現並進行藥物治療可控制病情並促進大腦修復，緩解症狀。而禮來公司研發的多奈單抗，就是基於清除Aβ澱粉樣斑塊的最新靶向藥物。如果有效，將大大減少從輕度認知障礙發展到阿爾茨海默症的人羣，一定程度上改變“不可逆”。
我們在查詢中發現，基於Aβ研究方向的藥物，目前上市的已經有三種，都是由FDA批准。除了多奈單抗外，還有2023年上市的侖卡奈單抗和2021年上市的阿杜卡單抗。每款藥物問世時都引發過巨大的輿論，但其中不僅有曙光，還有驚天騙局。
阿杜卡單抗由全球知名藥企渤健公司研發，2021年6月經FDA批准上市。它也是自2003年以來，首個被批准用於治療阿爾茨海默症的基於Aβ澱粉樣蛋白研究方向的藥物。但就是這樣一款看起來具有里程碑意義的藥品，卻在2024年1月被宣佈停產。
阿杜卡單抗上市初期備受關注，渤健公司通過多項實驗證明其藥效，小鼠及少量人羣實驗中顯示澱粉樣斑塊減少。
然而，在大量人羣的臨牀試驗中，阿杜卡單抗未能顯示減緩記憶衰退與思考障礙的效果。2019年3月全球臨牀實驗被突然叫停，這次實驗涉及3000多名病人，通過每月一次點滴注射給患者施藥，但長達18個月的數據分析顯示，這款藥物在減緩記憶衰退與思考障礙方面，並不比安慰劑好。從這一點上來看，阿杜卡單抗的臨牀實驗其實是失敗了，但是它並沒有代表着阿杜卡單抗就此折戟沉沙。
接下來就是反轉時刻，僅僅在幾個月後，FDA突然就加速了阿杜卡單抗的上市。渤健公司對此的解釋是，此前的數據是依賴於早期和較小數據集的分析結果。這些數據來自1748名完成18個月研究期的患者，但參與實驗的3285名患者中，其實有2066名完成了整個18個月的治療。對這個更大的數據及進行的分析後，他們得出了不同的結果，證明了阿杜卡單抗有效。於是渤健公司拿着新的數據諮詢了外部顧問和FDA，隨後這份數據獲得了外部顧問的肯定和讚揚，接着就有了藥品的上市
其實在這裡不過就多了300個人的數據，但分析結果卻完全不同了。網絡上有很多醫學網站和博主們對這個事件進行了評論。文章爆料稱，在臨牀實驗被叫停後，渤健公司發起了一項“秘密行動”，試圖通過秘密渠道說服FDA批准阿杜卡單抗上市。他們重新評估了數據，雖然較之前的數據看起來有所進步，但依舊遠低於臨牀意義上的最低標準，但渤健公司依然利用這一微弱的優勢推動藥物的審批。
渤健公司的數據不靠譜，已經是讓無數人詬病了。但是，將爭議推向高潮的卻是FDA的批准流程。明明是全世界最權威的藥品審覈機構，但卻做出了讓人難以理解的行爲。《美國醫學會的雜誌》對這次極具爭議的審批流程也進行了詳細的闡述。
FDA在批准阿杜卡單抗上市前，召開了討論實驗數據的會議。最終，會議專家小組的11名成員中，有10名投票認爲渤健公司所呈現的數據不能被視爲阿杜卡單抗有效性的證據。
但就在專家小組幾乎全員反對的情況之下，FDA不僅沒有進一步的調研，反而是加速批准了這款藥物的上市。這怎麼看，都是一種內定選手參加比賽的感覺。
大家對這款藥物的不買賬，也體現在了其銷量上。渤健公司的銷售數據顯示，阿杜卡單抗上市後的一年內，銷售額僅爲300萬美元。不知道是因爲銷量不佳，還是質疑聲太大，阿杜卡單抗最終還是以停產而退場。渤健公司就此發表了一份此地無銀三百兩的聲明，聲明是這麼說的：“與任何安全性或有效性問題無關，公司只是想把工作重點投向下一個藥物的研究。”
阿杜卡單抗的爭議在當年持續了很久，不僅是因爲其有效性被質疑，還因爲藥品上市的兩個月以後，醫學界就有人爆料出關於Aβ澱粉樣斑塊研究方向的另一個驚天大料：頂尖研究成果“Aβ56”被指造假。
阿爾茨海默症，以愛羅斯·阿茨海默醫生的名字命名。1906年，阿茨海默醫生注意到一位死於罕見精神疾病女性的大腦組織發生了變化，她的症狀包括記憶力喪失、語言問題和不可預測的行爲。在她去世之後，阿茨海默醫生檢查了她的大腦，發現了很多異常的斑塊，也就是現在所說的Aβ澱粉樣蛋白斑。因此，Aβ澱粉樣蛋白假說也是最早出現的假說之一，在這個方向上的研究有很多，而其中最被人熟知的，就是名爲Aβ56的研究，甚至一度被稱爲是阿爾茨海默症攻克的最大希望。
Aβ56是由明尼蘇達大學的凱倫·艾什博士團隊從Aβ澱粉樣蛋白斑中提取出的一種物質。2006年，艾什在頂級學術期刊《自然》雜誌上發表研究稱，一種名爲Aβ56的特定形式的β澱粉樣蛋白可能是阿爾茨海默症的罪魁禍首。
該研究還獲得了號稱阿爾茨海默症研究領域的“諾貝爾獎”的波坦金獎，而Aβ澱粉樣蛋白假說也自此成爲最爲主流的假說。美國國立衛生研究院對該方向研究的支持從2006年的基本零投入上升到2021年的2.87億美元。
阿爾茨海默症藥物研發非常難，很大程度上是因爲病因不確定。所以，Aβ56的出現就彷彿是一劑強心針。自此開始後的16年間，無數的藥企以Aβ56作爲基礎方向開展了藥物的研發。而艾什博士，也很快成爲阿爾茨海默症研究領域的領軍人物之一，各種贊助和項目拿到手軟，僅僅是美國國立衛生研究院給她的撥款，就超過2800萬美元。
直到2021年，一名叫馬修·施拉格的神經學教授劍指Aβ56研究學術造假，稱在艾什團隊發表的論文研究數據和照片當中，發現了至少有8處進行了P圖的處理。一時激起千層浪，引領阿爾茨海默症走了16年的研究，真是P圖P出來的嗎？
2022年7月，《科學》雜誌發佈調查文章，爲施拉格對Aβ56造假指控提供強證。經獨立圖像分析師和阿爾茨海默病專家審查後認可了施拉格的結論，質疑艾什團隊論文圖片存在篡改。
調查過程中，雜誌方試圖採訪艾什博士，但是她拒絕了採訪。不過她在對雜誌的回覆郵件當中稱：“我仍然對Aβ56充滿信心。”
懷疑的種子一旦種下，就會引發更劇烈的爭議。這時候，很多阿爾茨海默症的研究團隊也開始下場開撕了，稱早就懷疑Aβ56造假，因爲除了艾什的團隊，並沒有任何實驗室和團隊成功提取過Aβ56。施拉格也從人人喊打走向了學術打假“英雄”。
但誰能想象，這樣一場打假背後，竟然是一場利慾薰心的金錢交易。施拉格之所以爆料Aβ56，是因爲在2021年8月，他收到過一份價值1.8萬美元的委託金，而委託人，是製藥巨頭強生公司的前神經科學研究主管大衛·布萊特和康奈爾大學的傑弗裡·皮特教授，他們都是神經科學領域的資深專家。
當年一家名爲木薯科學的公司，因一款名爲“菪素”的藥品而股價大漲，每股一度超過135美元，市值也超過了50億美元。這引起了大衛和皮特的注意，他們準備做空這家公司。因爲菪素是基於Aβ56方向的研究，所以如果能從源頭上證明Aβ56是學術造假，那麼木薯的研究將沒有任何意義。於是兩人找到了施拉格，隨後就有了Aβ56學術造假風波，而木薯的股價也隨之暴跌。
面對股價的快速蒸發，木薯公司指責施拉格打假Aβ56的指控是做空者打壓股價的手段，但施拉格方堅決地否認，稱自己是正義的打假。
2021年8月，施拉格向FDA發出請願書，要求木薯公司停止目前對菪素的臨牀研究，但這項請願被駁回了，認爲施拉格作爲公民的個人請願，並不能夠用來要求停止企業的研發。也就是說，FDA並沒有因爲Aβ56風波而停止木薯的研發，這個態度間接說明FDA沒有直接承認Aβ56造假。
目前，艾什等人的波坦金獎並沒有被取消，但是《自然》雜誌在2024年6月發佈了一篇聲明，表示將撤下Aβ56的論文。
到底是商人的做空遊戲，還是正義使者的爲民請願？Aβ56真假與否，我們到目前爲止無法蓋棺定論。
據悉，自2024年起，美國對阿爾茨海默病及相關癡呆症領域的研究支持將達到前所未有的高度，年度資金投入將躍升至38億美元。面對巨大的患者人羣，衆多科研機構、知名藥企都在這條賽道中不斷的加碼，誰能率先突破就能賺的盆滿鉢滿。
但投入的多不代表就一定有產出，阿爾茨海默症的新藥研發堪稱是“死亡谷”，失敗率高達99.6%。所以每當新的研究出現，都會引發巨大的關注。Aβ56、阿杜卡單抗或多或少給人們留下了遺憾，那麼現在，這款新的多奈單抗會有怎樣的表現呢？會給我們帶來新的驚喜嗎？
作爲最新的一款Aβ澱粉樣斑塊研究方向的藥物，多奈單抗的數據對比之前的藥物，可以說是相當的亮眼。禮來公司的實驗數據顯示，參與實驗的人數在使用多奈單抗6個月後，平均減少了61%的澱粉樣斑塊，在12個月後減少了80%的澱粉樣斑塊，在18個月後減少了84%的澱粉樣斑塊。但就是這樣傲人的成績，依然不能避免被質疑。
《神經病學》對多奈單抗數據的有效性和安全性提出了質疑，稱無論是治療組還是安慰劑組，所有的參與者在72周的實驗期內，認知能力均有下降或惡化。另外，有89%的患者出現了不良反應，超過三分之一的患者出現了腦腫脹或出血。
美國公衆公民健康研究組主任羅伯特博士稱，對FDA批准多奈單抗的決定十分失望，與安慰劑相比，多奈單抗能減緩阿爾茨海默症進展速度的證據非常有限，該藥物存在嚴重的安全風險，這些風險超過了所謂的益處。
對於剛剛投入市場的多奈單抗而言，我們可能還要通過很長一段時間來檢驗它的療效。但目前來看，阿爾茨海默症的藥物研發依舊是道阻且長。我們能做的，就是在等待藥物面世的過程當中，更早的去自查、預防和干預。
最新數據顯示，中國阿爾茨海默症患者正在向年輕化發展，跨過40歲的門檻後，人們面對阿爾茨海默症及其他癡呆症的風險也隨之攀升，所以即使是年輕人也不要掉以輕心。那麼，如何界定自己是否得了阿爾茨海默症，又有什麼對我們來說行之有效的預防方式呢？
趙忙所（清華大學玉泉醫院副主任醫師）：“阿爾茨海默症最典型的臨牀表現是一個慢性進行性的記憶力下降，特別是近期記憶力的下降。如果出現這種情況，我們可能就需要關注，並做一系列的評估。但這是一個慢性病，也可能需要持續觀察三到六個月，甚至更久。從發病的角度來講，它是基因和環境相互作用的一個過程，所以在早期預防或者是延緩進展方面也是有一些辦法的。實際上和我們的一些健康生活方式有關，比如說我們所謂的健康的四大基石。運動、均衡營養、戒菸限酒、心理平衡，這些因素都與阿爾茨海默症相關。”
我們期待未來在阿爾茨海默症治療領域能夠有更多更好的治療手段出現。讓我們立即行動，點亮記憶之光。
製作人：樑茵
編導：楊新燁
編輯：於二丫 曹一心