江南大學田培郡團隊揭示短雙歧桿菌抗抑鬱機制
隨着社會發展，各類壓力逐漸增加，抑鬱症的發病率逐年上升。資料顯示，抑鬱症已超過了心血管疾病和癌症，成爲全球最重要的致殘因素。
目前臨牀上治療抑鬱症的方法主要是藥物治療和心理治療，但由於抑鬱症發病機制的複雜性和異質性，當前常見的治療手段效果有限。大部分經典抗抑鬱藥都基於“單胺能缺乏假說”研製，然而，這種傳統的機制假說不能充分解釋藥物的延遲效果，以及不同患者之間的療效差異。因此，開發新的抗抑鬱藥物策略迫在眉睫。
基於以上研究背景，江南大學田培郡團隊把注意力轉向了腸道微生物羣和中樞神經系統之間的雙向信號傳導，即“微生物羣-腸道-腦軸”，意圖從不同角度解讀抑鬱症的機制，開發新型治療策略。其團隊研究發現短雙歧桿菌能夠改善抑鬱樣小鼠大腦中乳酸的減少，緩解其抑鬱樣症狀。相關文章以“Bifidobacteria with indole-3-lactic acid-producing capacity exhibit psychobiotic potential via reducing neuroinflammation”爲題發表在 Cell Reports Medicine 上。
當下一些研究已經將腸道微生物羣的變化與抑鬱症之間建立了因果關係，表明微生物羣的改變對抑鬱條件有直接影響。因此，益生菌，也稱作“心理生物製劑”（psychbiotic），成爲一種更安全、更廣泛適用的治療策略，在過去的十年裡，心理生物製劑在動物和臨牀試驗中已經被證明有抗抑鬱療效。
然而，由於“心理生物製劑”菌株特異性作用不同，而且對其共同的微生物學和分子遺傳學特徵的瞭解有限，“心理生物製劑”的藥理機制依舊不明晰。
爲填補這一機制的空白，江南大學田培郡團隊研究發現抑鬱小鼠腸道和大腦中乳酸（ILA）水平顯著下降，而補充短雙歧桿菌可以將乳酸水平恢復正常。
圖 | 臨牀試驗實驗策略示意圖及糞便中細胞含量
研究者首先證明了短雙歧桿菌的抗抑鬱作用與腸道 ILA 的調節有關。與對照菌株 Bre3M5 相比，菌株 Bre1025 表現出緩解焦慮樣症狀的能力。與 CUMS 組相比，Bre1025 干預增加了 ILA、陰膽 -3- 丙烯酸和染料木素的含量，同時降低了 5- 羥陰膽 -3- 乙酸、鳥氨酸和丙烯酸等代謝物的含量。這些動物實驗的結果與之前對使用該菌株的抑鬱症患者進行的臨牀干預研究的數據一致，證明了 Bre1025 可以增加抑鬱症患者腸道中的 ILA 水平。
圖 | 研究者首先證明了短雙歧桿菌的抗抑鬱作用與腸道 ILA 的調節
隨後，爲了確定腸道 ILA 含量上升是否由 Bre1025 導致，而排除本體微生物羣的影響，研究者設計一種 Bre1025 的菌株特異性引物來研究其定植水平，並評估其對腸道 ILA 水平的貢獻。結果發現健康志願者持續攝入 Bre1025 並在腸道中快速積累，導致腸道 ILA 升高，以及下游注射丙烯酸（IA）和 IPA 水平升高。相比之下，來自腸道微生物羣的其他誘導劑衍生物的水平顯著降低。同時研究人員建立了不同劑量 Bre1025 小鼠模型，進一步證明了血清中存在的 ILA 主要是由腸道微生物產生的 ILA 貢獻的。
圖 | 攝入 Bre1025 可改善宿主腸道和血清 ILA 水平
此外，團隊還證明了 Aldh 是 Bre1025 中色氨酸依賴性 ILA 產生的關鍵基因，並且通過激活 AhR 信號通路減輕神經炎症，從而產生抗抑鬱作用。團隊研究了三種參與 Trp 轉化爲 ILA 的基因是否存在於 Bre1025 的基因組中，這三種基因是：芳香族氨基酸轉氨酶（Arat）、苯乳酸脫氫酶（Fldh）、和 Aldh。研究人員構建了這三個基因的插入突變體。雖然突變體在體外的生長不受影響，但 Bre1025 的細胞外 ILA 的產生有不同程度的顯著減少，且結果證明了 Bre1025有兩種途徑介導乳酸的增加。
圖 | Aldh 通過激活 AhR 信號通路產生抗抑鬱作用
爲了進一步確定 ILA 的產生在 Bre1025 的情緒調節能力中的作用，研究人員設計兩種不同抑鬱症模型小鼠：一組接受野生型菌株移植，而另一組接受 Aldh 突變株處理，對兩組鼠進行 ILA 代謝和行爲學檢測，ILA 和 Bre1025 干預顯著改善了小鼠的抑鬱樣行爲，強調了 ILA 的產生在使 Bre1025 調節宿主 ILA 代謝和增強情緒健康方面有重要作用。
圖 | ILA 的產生決定了 Bre1025 的抗抑鬱能力
該團隊後續還研究了各種雙歧桿菌種類在精神類疾病上的治療潛力。總的來說，關於腸道微生物來源的 ILA 參與腦功能調節的直接證據目前非常稀少，該研究填補了這一領域的空缺，確定了腸道 ILA 可以作爲小鼠抑鬱的腸道標誌物，補充特定的雙歧桿菌菌株可以逆轉了抑鬱小鼠腸道和海馬中 ILA 水平的降低，且在分子層面對這一機制進行了解釋。
這些發現有助於進一步增強對抑鬱症機制以及“微生物-腸腦軸”理論的理解，在未來精神生物菌株的篩選以及臨牀應用具有廣闊前景。
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