科‧學‧家‧新‧視‧野－一篇假論文會毀了阿茲海默百年研究？

Aβ的聚集過程示意圖。圖／鄭菡若

Science期刊於7月21日指出，Sylvain Lesne與Karen Ashe發表於2006年Nature期刊的阿茲海默症論文疑似造假，媒體報導中提到，科學界可能因此被誤導16年。然而事實並非如此，造假不可取，但即便造假屬實，對阿茲海默症研究影響有限。阿茲海默症目前研究方向是全世界數千個實驗室過去一百年累積的成果，非單一實驗室可操控。

阿茲海默症患者最重要的病理特徵之一，爲腦中累積大量的「Aβ澱粉樣蛋白」，且遺傳性阿茲海默症患者的基因突變也都與增加Aβ有關，實驗發現過量製造Aβ也會使小鼠記憶退化。因此Aβ的大量累積被認爲是阿茲海默症主要病因，在疑似造假的論文發表前，Aβ假說已經建立。Aβ是一種小分子蛋白，單體並無毒性，但腦中Aβ過多時，單體會聚合成各種不同大小結構的「寡聚體」，最終形成纖維狀的結構而沉積於腦中，稱爲類澱粉斑塊。

然而當時有個關鍵問題困擾着科學界，患者腦中的類澱粉斑塊累積量與患者的認知功能退化程度不一定成正比，且在大量產生Aβ的阿茲海默症小鼠腦部出現斑塊之前，其記憶就開始退化。因此2000年左右許多科學家推測，Aβ大量纖維化前的寡聚體結構會造成記憶受損。雖然科學家用合成的Aβ在試管內或細胞培養的實驗中可以證明Aβ寡聚體的毒性大於纖維狀結構。然而因爲Aβ聚合過程有許多不同大小的結構且不穩定，如何在動物組織中找出哪種Aβ聚合結構最有致病性，是當時許多實驗室的挑戰。

這次引發爭議的論文，着重於找出哪一種Aβ聚合結構最可能造成記憶退化。他們找出其中一種特定的Aβ結構，取名爲Aβ*56。這篇研究顯示Aβ*56在阿茲海默症小鼠腦中越多，空間記憶會退化越嚴重，而作者注射純化的Aβ*56進健康老鼠的腦中，會使其記憶退化，故此論文認爲Aβ*56是衆多Aβ聚合結構中最具致病性的。後續的研究中，此團隊陸續從阿茲海默症患者與年長者的腦皮質和腦脊液中發現Aβ*56，認爲Aβ*56是潛力很高的治療靶點。該團隊約10餘篇論文是否造假仍在調查中。

Sylvain Lesne與Karen Ashe過去16年的研究仍聚焦於Aβ*56，然而不是每個團隊都能偵測到Aβ*56，使得科學界對於Aβ*56是否爲致病性的Aβ結構仍沒有共識。過去十年，扣除他們兩個實驗室相關的人，聚焦於Aβ*56的研究僅20餘篇，且非其他實驗室的研究主軸。阿茲海默症的研究領域雖有一大部分聚焦於不同種類的Aβ結構，但非Aβ*56，研究方向並沒有被誤導16年。目前許多科學家認爲多種不同的Aβ結構都有毒性，甚至真正致病的結構在不同人中可能都不相同。