科學家找到中國高危前列腺癌患者早期診斷和治療新線索

2024 年 9 月 6 日，我們團隊（中國科學院上海藥物研究所譚敏佳課題組）、中科中山藥物創新研究院徐駿宇課題組，聯合中國科學院營養與健康研究所秦駿課題組、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院薛蔚和董柏君團隊、上海交通大學生命科學技術學院李婧課題組，在《自然》（Nature）子刊《自然-癌症》（Nature Cancer）上共同發表了一篇題爲《中國患者高危前列腺癌樣本的綜合蛋白質基因組學分析表明代謝脆弱性和診斷生物標誌物》（Integrative proteogenomic profiling of high-risk prostate cancer samples from Chinese patients indicates metabolic vulnerabilities and diagnostic biomarkers）的研究論文。

在這項中國患者前列腺癌多組學研究中，我們發現了一種新的診斷標誌物，可以作爲前列腺癌早期精準診斷的可靠參考；發現了靶向代謝干預新策略，爲開發新的治療方法提供了重要線索；同時還找到了多個前列腺癌潛在的治療靶點。

我所在的中國科學院上海藥物研究所譚敏佳課題組一直致力於利用蛋白質組學、蛋白質翻譯後修飾組學等多組學研究手段，探究腫瘤、代謝等相關疾病的發病機制，並努力尋找疾病相關的新標誌物、新靶標和治療新策略，希望這些研究成果能爲疾病的精準診斷和治療提供重要的數據支持。

我們爲什麼關注高危前列腺癌？

前列腺癌是一種常見的男性癌症，特別是高危前列腺癌，會嚴重威脅患者的生命健康。與普通前列腺癌相比，高危前列腺癌更容易擴散或復發，這類患者更需要進行儘早診斷，接受適合病情的治療。

值得注意的是，東西方人羣中前列腺癌的表現並不完全相同。例如，TMPRSS2-ERG 融合基因在西方高加索患者人羣中經常出現，但在中國人羣中卻較爲罕見，而在中國患者中最爲突出的基因突變事件則是 FOXA1 基因突變。

基因遺傳背景、生活方式和飲食習慣的不同導致了東西方前列腺癌患者中發揮主要促癌功能的功能蛋白表達水平以及蛋白活性有所差異，也使得針對特定靶點的藥物在不同羣體中療效不同。

正因如此，我們更需要針對中國患者進行更深入的研究，以找到更適合他們的診療方案。

目前，中國的前列腺癌患者數量已經相當龐大，並且發病人數仍在不斷增加，其中高危患者佔比達到 60%~70%，爲了解決精準診療的問題，我們對 125 例來自中國的高危前列腺癌患者的樣本進行了基因組學、蛋白質組學和磷酸化蛋白質修飾組學的全面解析。

此次研究有什麼新的發現？

與以往主要關注的基因研究不同，本次研究重點在於揭示前列腺癌在蛋白質和蛋白質磷酸化修飾的變化。爲什麼要這樣做呢？因爲蛋白質是生命功能的主要承擔者，直接研究蛋白質可以幫助我們更好地理解癌症的發生和發展過程，從而獲得比基因研究更直接的關鍵信息。

此次研究主要包括三個重要的新發現：

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新型診斷生物標誌物

基於蛋白質組學數據，研究團隊鑑定並驗證了血清中的 GOLM1 蛋白可以作爲前列腺癌的新型診斷生物標誌物。

目前，臨牀上常用的血清診斷標誌物 PSA（前列腺特異性抗原）有時會導致診斷不準確，因爲當 PSA 的水平在較低的範圍區間時（即前列腺癌診斷“灰區”，西方人羣 4ng-10 ng/ml，東方人羣 4ng-20ng/ml），很難判斷患者是否患有前列腺癌。

而我們所驗證的 GOLM1 蛋白則表現出更高的特異性和準確性，這意味着將來可以通過檢測血液中的 GOLM1 水平來更準確地診斷前列腺癌，減少誤診和漏診的情況，同時還可能用於區分惰性和侵襲性的高危前列腺癌，以指導後續的治療。

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靶向代謝干預新策略

我們發現一種叫 BCAT2 的酶在前列腺癌細胞中扮演了重要角色。

BCAT2 是一種特殊的蛋白質，能夠幫助細胞處理代謝一類叫做支鏈氨基酸（BCAA）的營養物質。支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸以及纈氨酸，它們是細胞獲取能量和製造新物質的重要原料。

在前列腺癌細胞中，BCAT2 的蛋白表達水平顯著增高，這使得癌細胞能夠更有效地利用 BCAA 作爲能量來源和生物合成原料，從而促進癌細胞的快速生長。

此發現不僅揭示了 BCAA 代謝在前列腺癌發展中的重要性，還爲開發新的治療方法提供了重要線索，比如可以通過設計針對 BCAT2 的靶向干預策略來抑制前列腺癌細胞的生長。

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潛在的新治療靶點

在前列腺中，有一類叫做 FOXA1 的蛋白質，也就是前列腺重要轉錄因子，它就像一個開關，可以驅動前列腺細胞的生長和存活。我們發現，當轉錄因子 FOXA1 上的 S331（第 331 位的絲氨酸）位置發生磷酸化修飾時，它就可以促進前列腺癌的發生和發展。這就像是給 FOXA1 這個開關加上了一個加速器，讓癌細胞變得更加活躍。這一發現揭示了 FOXA1 在翻譯後修飾層面獨特的生物學功能。

如果抑制這個位點的磷酸化修飾水平，可能會減緩癌症的進展，這爲開發新的治療藥物提供了新的研究方向。

此外，我們還發現了三個代謝酶（BCKDHB、FASN 和 NDUFAB1）在前列腺癌中的表達水平很高，這可能與癌症更快的生化復發相關，這些酶同樣也可能是潛在的治療靶點。

研究還將繼續

這些發現爲中國前列腺癌的精準診斷和治療提供了重要的理論支持，同時也可能對其他類型癌症的研究帶來啓發。

未來，我們還將進一步驗證 GOLM1 作爲診斷標誌物的效果，提高前列腺癌的早期精準診斷率，同時也將深入研究如何通過調控 BCAT2 和 FOXA1 開發新的治療策略，爲前列腺癌患者提供更多的治療方案。

希望我們的研究，能爲中國的前列腺癌患者帶來更多的好消息！

策劃製作

出品丨科普中國

作者丨譚敏佳 中國科學院上海藥物研究所

監製丨中國科普博覽

責編丨董娜娜

審校丨徐來 林林