跨界藥王——司美格魯肽的進階之旅

背景

去年，一款號稱能夠不運動、不節食、輕鬆“躺瘦”的“減肥神藥”——司美格魯肽（Semaglutide），在全球藥物市場爆火，一舉登上了《Science》和《Nature》兩大雜誌的年度“十大”榜單，直指新一代“藥王”寶座。據Novo Nordisk公司發佈的財報披露，司美格魯肽2023年全年總銷售額已達到約211.58億美元，佔Novo Nordisk公司全年營收的2/3。事實上，在作爲減肥藥上市之前，司美格魯肽是爲了降低血糖而研發的。那麼，該藥物究竟藏有哪些化學秘密？又是如何從一介“小透明”一步步登頂進階？本篇科普將逐一揭開這些謎團。

“一週注射一次”的降糖藥

在瞭解司美格魯肽之前，先認識一個人體的內源性多肽——胰高血糖素樣肽-1（Glucagon like peptide-1，簡稱：GLP-1）。20世紀80年代，天然GLP-1首次被發現[1]，是由31個氨基酸組成的多肽，它在進食後由小腸內分泌細胞（主要是L細胞）分泌。在功能上， GLP-1一方面能促進胰腺β細胞分泌胰島素，降低血液中的血糖水平，另一方面，抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，從而減少肝臟葡萄糖的釋放，最後通過減緩胃排空的速度，延緩食物中葡萄糖的吸收 ，幫助防止餐後血糖急劇上升，同時作用於中樞神經系統，增加飽腹感，幫助控制食慾和體重（圖1）[2]。

圖1 GLP-1的功能性（本圖爲作者原創）

然而，天然GLP-1的半衰期極短，分泌2min後就會被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解[3]，因此無法直接用於治療糖尿病。1992年，Exendin-4在吉拉毒蜥的唾液中被發現[4]，它有着與GLP-1相似的化學結構，且同樣具有促胰島素分泌和抗高血糖活性，但相比GLP-1卻具有更長的半衰期。隨後， Exendin-4的人工合成品——艾塞那肽（Exenatide）[5]作爲首款胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）藥物獲批上市 。但由於艾塞那肽在體內的半衰期僅有約2.4小時，需每日注射2-3次，頻繁的給藥使患者在臨牀使用上體驗不佳，因此，藥物研發工作者們首先把“延長半衰期”作爲突破口，致力於長效GLP-1RA藥物的開發。

2010年， Novo Nordisk公司發佈了利拉魯肽(Liralutide)[6]，通過在天然GLP-1的第26位賴氨酸上增加了一個含十六碳的棕櫚酸側鏈，增加對白蛋白的親和力，同時由精氨酸(Arg)取代第34位賴氨酸(Lys)，進一步提高側鏈的穩定性 ，最終將藥物在體內的半衰期延長至13小時，實現每天只需注射一次（圖2）。

圖2 GLP-1RA藥物初探策略（本圖爲作者原創）

隨後，2017年，Novo Nordisk公司成功地在利拉魯肽基礎上推出了重磅產品 —— 司美格魯肽(Semaglutide) ，也是迄今最成功的長效GLP-1RA產品。司美格魯肽與天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性，其分子式爲C187H291N45O59，分子量爲4113.58，相較於利拉魯肽，司美格魯肽的結構變化，除了同樣使用精氨酸取代第34位的賴氨酸來提高側鏈的穩定性外，還在天然GLP-1結構基礎上，進行了兩處關鍵修飾（圖3）[7]：首先在二肽酶-4水解靶點位置，使用α-氨基異丁酸(Aib)取代第8位的丙氨酸(Ala)，從而使司美格魯肽不易被降解；其次將第26位的賴氨酸(Lys)上直接連接的棕櫚酸鏈調整爲雙氨基二乙氧基乙酸(ADO)+穀氨酸(Glu)+棕櫚酸結構，目的是進一步增加白蛋白的親和力，最終將藥物半衰期延長至165小時，實現了一週只需給藥一次（圖3）。憑此，“一週打一次”的司美格魯肽（商品名Ozempic®）迅速成爲新的“糖尿病剋星”，而爲人所熟知。

圖3 司美格魯肽化學結構修飾策略（本圖爲作者原創，用作封面圖）

“首個且唯一”的GLP-1RA口服藥

在長效問題得以解決後，藥物研發工作者們又期待將注射給藥方式改爲口服給藥，進而提高患者對藥物的依從性。 然而，儘管多肽藥物市場規模呈逐年遞增趨勢，但多肽藥物對應的給藥方式卻一直以注射爲主，能夠口服給藥的多肽藥物寥寥無幾。 2019年，口服司美格魯肽片（商品名Rybelsus®）經FDA獲批用於控糖，標誌着世界上第一款、也是唯一一款口服GLP-1RA的誕生[8]。 該藥物的成功上市，不禁讓我們想起口服多肽的心酸發展史。口服多肽藥物研究至今，一直面臨着三大障礙，即：生物化學障礙、黏膜障礙和細胞轉運障礙（圖4） [9] 。

圖4 口服多肽藥物的三大障礙（本圖爲作者原創）

其中，消化酶和pH值變化是主要的生物化學障礙。當多肽進入胃內後，會受到低pH值（pH 1-3）和各種胃蛋白酶的影響，即使能通過胃排空進入小腸，仍然會受到小腸內各種蛋白酶如胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、羧肽酶等的干擾。而黏膜障礙，則是指人體胃腸道表面覆蓋的一層高度複雜的黏液層，孔隙率在25-200nm之間，且黏蛋白帶有負電荷，會阻礙藥物的吸收。因此，對於多肽類藥物而言，尺寸合適且帶有正電荷的藥物顆粒更易透過黏液層。而成功穿過黏液層後，藥物還會面臨細胞轉運障礙，包括細胞旁轉運和跨細胞轉運。通常，細胞旁轉運只適合分子量相對較小（≤20kDa）的多肽分子，且有研究證明帶負電荷的分子更易通過細胞旁轉運。而跨細胞轉運中主要存在的障礙是多肽藥物分子在進入小腸上皮細胞後可能會被當做外來分子，從而被細胞內的蛋白酶水解，或被再次排出小腸細胞，這些情況都會對藥物的生物利用度產生影響。

司美格魯肽口服劑型的成功開發，離不開吸收促進劑SNAC（全稱爲Sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino) caprylate）的功勞。 SNAC是由美國Emisphere公司於20世紀90年代開發的一種具有兩親性的吸收促進劑（Eligen ® Technology）。通過將SNAC促進劑與司美格魯肽製作成片劑，完美解決了司美格魯肽的口服障礙（圖5）[10]：首先，當司美格魯肽藥片在胃內崩解後，SNAC通過緩衝作用增加局部pH值，降低胃蛋白酶活性，減少司美格魯肽的降解；其次，提高胃內局部pH，還可提高藥物溶解度，因司美格魯肽等電點約爲5.4，在pH 2-6範圍內溶解度明顯降低，pH在5.4以上隨pH升高而溶解度升高，有利於提高濃度梯度而擴散；再者，溶解後的SNAC可以改變局部溶液的極性，從而減弱司美格魯肽由於疏水相互作用而引起的寡聚化；最後SNAC可滲入胃粘膜細胞的脂質膜層，使其脂質膜發生擾動，可逆性地促進司美格魯肽的跨膜吸收。

圖5 SNAC的作用機制（本圖爲作者原創）

“適應症跨界”的新秀減肥藥

之後，在“長效”和“口服”兩大比較優勢的加持下，司美格魯肽又在 適應症拓展 的道路上狠狠秀了一波。2021年，FDA批准了注射用司美格魯肽的新適應症：適用於肥胖或超重成人的體重管理（商品名Wegovy®）。特別是2022年10月，特斯拉CEO埃隆·馬斯克在社交平臺上發文稱，自己靠定期禁食和Wegovy，一個月減重18斤後，司美格魯肽一炮而紅，成爲減肥大衆口耳相傳、暗地瘋搶的“神藥”。

司美格魯肽之所以能“跨界”減肥，原理其實並不複雜。 司美格魯肽從本質上講，是一種多肽激素。激素髮揮作用，好比通訊信號，當信號被受體捕捉後就可以解鎖獨特效果，比如腸道吃飽後，GLP-1就會和胰腺中的GLP-1受體結合，從而下達分泌胰島素降血糖的指令。 此外，激素這項信號可以在不同器官間建立通信，GLP-1還可以和大腦通訊，告知大腦，“吃飽了，別吃了”（圖6）。這便是關鍵所在，同一個信號可以指令兩項或多項任務，在降糖的同時也能讓人體胃腸道產生飽腹感，從而產生一個迷人的副作用——減重。

圖6 司美格魯肽減重機制（本圖爲作者原創，高晨曦手工繪製）

據研究結果顯示，司美格魯肽的減肥效果更多經由大腦介導，通過激活大腦中的GLP-1受體，由GABA（4－氨基丁酸）依賴的信號傳遞途徑，直接刺激POMC/CART神經元，間接抑制NPY/AGRPG神經元的神經傳遞，增加下丘腦弓狀核飽食信號的水平，從而抑制飢餓信號增加，總能量攝入平均減少20%[11]；同時作用於中樞GLP-1受體，顯著降低對高脂肪或甜食的偏好和攝入量[12]，讓原本用意志難以對抗的美食誘惑，被輕易瓦解。通俗來講，就是打了針，吃飯不香了，也不饞高油高脂食物了，捱餓也不覺得受罪，讓大家自發“管住嘴”。

另外，除了簡單、有效，司美格魯肽作爲減肥藥受人追捧的原因，還有它的相對安全性。百年來，經FDA批准的減肥藥物中，接近三分之二都因爲安全性較差而撤市，這是因爲此類藥物如安非他命、利莫那班、西布曲明等大多模擬多巴胺這樣的神經遞質，通過中樞神經抑制食慾，而神經系統一旦調節過度就可能有成癮性、抑鬱和自殺風險、心血管疾病風險等致命性的副作用。而相較於如上這些副作用，使用司美格魯肽所常見的胃腸道反應，如噁心、嘔吐等副作用[13]則更易被受衆所接納。

圖7 司美格魯肽減重適用人羣（本圖爲作者原創，高晨曦手工繪製）

當然，我們目前還不能完全排除司美格魯肽的潛在藥用風險，畢竟上市時間較短。嚴謹起見，藥物需要在醫生的指導下規範使用（圖7），而不是貪圖功效，盲目將自身健康置於風險之中。

結語

自天然GLP-1發現後，GLP-1RA藥物經歷了從短效GLP-1藥物到長效GLP-1藥物的轉變過程，在適應症上也從II型糖尿病拓展到減重，並有望進一步擴展到慢性心血管疾病、慢性腎炎、非酒精性脂肪肝和阿爾茲海默症等。今年3月，美國FDA宣佈批准Wegovy®的全新適應症——用於降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發作和中風的風險。隨着研究的不斷深入，司美格魯肽作爲一種新型長效GLP-1RA，正在圍繞肝臟、腦、腸道、胰臟、腎臟這一核心管線，逐一將多個適應症收入囊中。當然，其“上限”應該遠不止於此，也期待未來有更多的研究去揭開它的神秘面紗。

參考文獻

[1] Bell, G. I.; Santerre, R. F.; Mullenbach, G. T.Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides.Nature, 1983, 302 (5910), 716–718.

[2] Vilsbøll, T.; Agersø, H.; Krarup, T.; Holst, J. J. Similar Elimination Rates of Glucagon-Like Peptide-1 in Obese Type 2 Diabetic Patients and Healthy Subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88(1), 220-224.

[3] Deacon, C. F.; Jahnsen, A. H.; Holst, J. J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80(3), 952-957.

[4] Eng, J.; Kleinman, W.; Singh, L.et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J. Bio. Chem., 1992, 267(11), 7402-7405.

[5] Triplitt, C.; Defronzo, R. A. Exenatide: first-in-class incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Exp. Rev. Endocrinol. Metab., 2006, 1(3), 329-341.

[6] Madsen, K.; Knudsen, L.B.; Agersoe, H,et al. Structure-activity and protraction relationship of long-acting glucagon-like peptide-1 derivatives:importance of fatty acid length, polarity, and bulkiness. J. Med. Chem., 2007, 50(24), 6126-6132.

[7] Lau, J.; Bloch, P.; Schaffer, L. et al. Discovery of the once weekly glucagon-like peptide-1(GLP-1) analogue semaglutide. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7370-7380.

[8] Granhall, C.; Donsmark, M.; Blicher, T.M. et al. Safety and pharmacokinetics of single and multiple ascending doses of the novel oral human GLP-1 analogue, oral semaglutide, in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Clin.Pharmacokinet., 2019, 58(6), 781-791.

[9] Jash, A.; Ubeyitogullari, A.; Rizvi, S. S. H. Liposomes for oral delivery of protein and peptide-based therapeutics: challenges, formulation strategies, and advances. J. Mat. Chem. B., 2021, 9(24), 4773-4792.

[10] Aroda, V. R.; Blonde, L.; Pratley, R. E. A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes. Rev. endocr. Metab. Disord., 2022, 23(5), 979-994.

[11] Gabery, S.; Salinas, C. G.; Paulsen, S. J. et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight, 2020, 5(6), e133429.

[12] Blundell, J.; Finlayson, G.; Axelsen, M. et al. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes. Metab., 2017, 19(9), 1242-1251.

[13] Wilding J.P.H.; Batterham, R.L.; Calanna, S. et al. Once–weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N. Engl. J. Med., 2021, 384(11), 989–1002.

作者：田俊，高晨曦，高文超*

作者單位：太原理工大學，化學與化工學院

來源：洞察化學