老年癡呆症“開山論文”被指造假 對中國藥企影響幾何？

中新經緯8月5日電(王玉玲)近日，Science雜誌刊登了一篇名爲《學術界污點》的調查報告，對一篇發表於16年前的阿爾茲海默病研究論文提出質疑。

後續多家媒體跟進，稱該研究論文對近二十年來阿爾茲海默病領域學術研究和藥物開發產生了深遠影響，如若造假將造成“多年研究功虧一簣”。

中新經緯注意到，這篇調查報告實則是對此前一款明星藥物Simufilam疑似數據造假的二次跟進。

根據公開資料，阿爾茲海默病(AlzheimerDisease，簡稱AD)是一種慢性退行性疾病，中國常稱其爲老年癡呆症，常發於老年人羣體。但目前仍無特效藥，全球範圍內能夠防治阿爾茲海默病的藥物也極爲有限。

那麼，該研究論文疑似造假真相如何？會對阿爾茲海默病藥物研發產生影響嗎？

疑似圖片造假

根據這篇調查報告，其對一篇2006年題爲《大腦中特定的β澱粉樣蛋白會損害記憶力》的論文發出質疑，該論文作者爲SylvainLesné。

調查報告提到，神經學家馬修•施拉格在2022年1月向美國國立衛生研究院(NIH)發表了一封信件，表示了他對該篇論文圖像的懷疑。此後，Science對該論文進行了爲期六個月的調查，調查結果顯示，文章稱，美國明尼蘇達大學(UMN)神經學家SylvainLesné發表的20多篇論文中可能存在學術不端行爲。

“在關於阿爾茲海默病的論文中，一些圖片可能是進行正常處理時的失真，但另一些則無法簡單用失真來解釋，其中包括Lesné論文中的70多張圖片。”調查報告寫道。

根據公開資料，阿爾茲海默病的病因複雜，涉及遺傳、環境多種因素。目前關於阿爾茲海默病病因的描述性假設有很多，包括膽鹼能假說、tau蛋白異常修飾假說、線粒體級聯假說、神經血管假說和炎症假說等。其中應用最廣泛、最知名的即爲澱粉樣蛋白假說，認爲腦組織中的Aβ斑塊是導致阿爾茲海默病的主要原因，但該假說一直缺乏相關證據。

在這篇論文中，研究人員對Aβ蛋白的一種寡聚物Aβ56提純，注射到了幼鼠體內，發現幼鼠的記憶能力出現了嚴重缺陷，由此認爲Aβ56能夠引起記憶障礙，以此說明Aβ是阿爾茲海默病的致病原因，爲澱粉樣蛋白假說提供了重要證據。

WebofScience數據庫顯示，截至目前，大約2300篇學術文章對該研究論文進行了引用。而在陷入圖像造假爭議後，目前，期刊Nature已將該論文標註爲“調查中”，明尼蘇達大學也對論文作者SylvainLesné正式開啓調查。

論文被引用2270次，目前已被標註“調查中”

木薯科學股價大跌84%

值得注意的是，馬修•施拉格對於SylvainLesné的指責，起源於他此前對一款用於阿爾茲海默病治療的明星藥物，美股上市公司木薯科學(CassavaSciences)生產的Simufilam展開調查。本次事件又一次將Simufilam推至臺前。

調查報告中也寫道：“2021年8月，馬修•施拉格接到一個電話，與一名調查Simufilam涉嫌學術不端與數據造假的律師取得了聯繫後，他接受了律師的委託展開調查。”

2021年8月，LabatonSucharow律師事務所向美國食品藥品監督管理局(FDA)提交了一份關於木薯科學暫停臨牀試驗的公民請願書，此後，馬修•施拉格就該請願書提交了分析報告，要求暫停Simufilam的兩項3期臨牀試驗，他表示，在關於Simufilam數十篇期刊文章中發現了明顯更改或重複的圖像。

根據公開資料，Simufilam是一種用於治療阿爾茨海默病的口服片劑的研究性新藥，由木薯科學研發，其作用機制爲阻止澱粉樣蛋白的粘性腦沉積。

2022年初，FDA拒絕了該請願書，Simufilam的臨牀試驗得以繼續。在本次輿論發酵後，據路透社報道，該公司面臨美國司法部對其是否操縱其阿爾茨海默病藥物研究結果的刑事調查。

目前木薯科學還未對此事進行迴應，但其在8月3日發佈了二季度報，公佈了一項Simufilam臨牀試驗的中期分析結果，稱藥物安全且耐受性良好。

中新經緯注意到，木薯科學並非老牌藥企，其此前研發的三種藥物，包括止痛藥Oxytrex和Remoxy、PTI-901都沒有得到FDA批准。直到木薯科學宣稱其治療AD的主要候選藥物simufilam可以通過修復一種蛋白質改善患者的認知能力，阻止Aβ沉積後，該藥企成爲治療阿爾茨海默病的重要概念股，在2021年7月股價飆升至每股146.16美元，年度漲幅超十倍。但在陷入數據風波後，木薯科學股價在近一年內震盪下挫，截至美國時間2022年8月3日收盤，木薯科學報每股18.50美元，跌幅達87.34%。

澱粉樣蛋白陷入爭議

從宏觀角度來看，暫撇開企業及作者是否涉嫌學術不端，中新經緯注意到，根據公衆號“知識分子”，其中提到，雖然該論文有着大量的引用，但通過檢索發現，在論文標題及摘要中提及Aβ56的研究只有47篇，包括11篇lesne實驗室的後續報道。

本次“打假”只涉及到Aβ56這一種寡聚物結構，還未涉及到整個Aβ假說。由此，該論文“造假”將造成阿爾茲海默病藥物研發徹底顛覆或有誇大，但介於醫藥行業對澱粉樣蛋白研究的大筆投入，但成果寥寥，造假論也造成一定程度的信心消退。

調查報告寫道，數百個靶向β澱粉樣蛋白的臨牀試驗先後啓動。僅在本財政年度，NIH(美國國立衛生研究院)在澱粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元，約佔其阿爾茲海默病總資金的一半，而研究阿爾茲海默病其他病理，諸如免疫失調或是神經炎症卻得不到足夠的研究經費。

根據瀋陽藥科大學此前對藥物研發進展的整理，目前，臨牀上通過抑制Aβ來治療AD的方法主要有三類。

第一類，通過減少Aβ的生成以降低腦內Aβ水平，包括β分泌酶-1抑制劑和γ-分泌酶抑制劑。但大多數該類抑制劑由於選擇性差或難以透過血腦屏障，而在臨牀前試驗或臨牀試驗中終止。

該類的代表性藥物爲BACE-1抑制劑Elenbecestat(編者注：由渤健及Eisai共同研發)，用於治療輕度認知障礙和輕度老年癡呆症，2016年被美國指定爲治療早期AD的快車道藥物，並進入到Ⅲ期臨牀試驗，但此後未能通過安全審查，產品停止開發。

第二類爲免疫療法，包括主動免疫療法和被動免疫療法，主動免疫療法通過接種Aβ抗原使機體獲得Aβ免疫清除能力，但大多數治療方案因嚴重的不良反應(如引發急性腦膜炎等)而被終止；被動免疫療法通過注射人源性Aβ抗體以達到清除Aβ的效果，因其能避免嚴重的免疫反應而成爲研究熱點。

該類藥物代表爲四款單克隆抗體：第一，羅氏的gantenerumab(編者注：目前多項臨牀試驗開展中)；第二，羅氏的Crenezumab(編者注：羅氏近日宣佈，crenezumab在預防常染色體顯性遺傳阿爾茨海默症的一項臨牀II期試驗中未能達到主要終點)；第三，輝瑞的ponezumab(編者注：2016年，輝瑞宣佈ponezumab開發停止)；第四，葛蘭素史克的GSK933776A(編者注：2015年以來，葛蘭素史克已無公佈進一步開發該藥物的計劃)。

第三類爲Aβ受體拮抗劑，此類藥物通過阻斷Aβ下游通路，使不能被有效和安全清除的Aβ無法繼續發揮神經毒性作用。

該類代表性藥物爲輝瑞製藥贊助的RAGE拮抗劑TTP-488(編者注：Ⅲ期臨牀試驗失敗)。

目前，針對澱粉樣蛋白致病機制，全球範圍內只有阿杜卡馬單抗(編者注：由渤健公司研發，商品名Aduhelm)通過美國食品藥品監督管理局(FDA)審批，於2021年6月上市。

“這本是從臨牀應用的角度對澱粉樣蛋白假說的有力證明，但是該藥物爭議巨大，有待進一步證實其藥效。”上述文章寫道。施拉格此前也公開批評過Aduhelm，認爲該藥物研究存在高度不確定性，研究結果重複度不佳。

據最新消息，美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)已將Aduhelm的國家醫保覆蓋範圍限制爲參與臨牀試驗的患者。

根據藥明康德團隊的整理，目前全球總計有170款活躍的阿爾茲海默病療法，這些藥物均旨在停止、減慢、甚至逆轉疾病，以針對阿爾茲海默病的最高臨牀狀態統計，臨牀3期22款(包括臨牀2/3期4款)，臨牀2期75款(包括臨牀1/2期7款)，臨牀1期73款(包括IND獲批2款)。

藥明康德團隊整理

在所有在研臨牀療法中，傳統的錯誤摺疊蛋白(如Aβ澱粉樣蛋白或Tau蛋白)佔比較高，在一、二、三期臨牀試驗中佔比爲35%、25%和35%。其次是針對突觸活性及神經傳導通路、炎症通路、神經保護。

但藥明康德團隊表示，未來針對阿爾茲海默病的靶點或將發生更大的轉變。“未來將有兩大開發趨勢，包括靶點去中心化，阿爾茲海默病的靶點將以錯誤摺疊蛋白爲主轉向突觸活性和神經傳導、炎症等更多機制多點發力；新分子類型比重攀升，從3期到1期，除小分子以外的其他新型療法類型佔比上升明顯，表明針對阿爾茲海默病的生物藥、細胞和基因療法開發正迅速發展。”文章寫道。

對中國藥企影響不大

該事件會對進行阿爾茲海默病藥物研發的中國藥企產生影響嗎？

截圖來源：國家藥監局官網

中新經緯在國家藥監局查詢發現，共有11項關於阿爾茲海默病的臨牀試驗記錄。其中，昆明源瑞製藥適用於治療輕、中度阿爾茲海默型癡呆的症狀重酒石酸卡巴拉汀膠囊已主動暫停。

百洋製藥治療中度至重度阿爾茲海默病的鹽酸美金剛緩釋膠[618dsw.com)囊已完成等效性研究，其原研藥由Forest和Merz聯合開發，作用機制非澱粉樣蛋白，而是穀氨酸能神經遞質功能障礙。

金日製藥與升和藥業均已完成用於治療輕度或中度阿爾茲海默病症狀的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片臨牀試驗。該藥物原研藥研發企業爲日本衛材製藥有限公司。根據[54shuo.com)公開資料，其病理作用機制與膽鹼能神經傳遞功能有關。

除了仿製[zhongzhouzz.com)藥，中國藥企亦有新藥在研，但專門針對澱粉樣蛋白作用機制的不多。

中科院新疆理化技術研究所的針對輕、中度阿爾茲海默病臨牀實驗正在招募中，該藥[zbtstudy.com)物屬於中藥五類新藥。

新旭醫藥的18F-APN-1607注射液的臨牀研究正招募中，該藥物是針對變異tau蛋白設計的小分子放射性藥[xtd0530.com)物。

據中新經緯梳[xinyuming.net)理，除了上述在國家藥監局公佈的臨牀研究外，還有多款藥物研發中，包括先聲藥業與德國公司Vivoryon合作的阿爾茨海默症新藥SIM0408(鹽酸PQ912片)，其機制涉及Aβ病理學、神經炎症和突觸損傷；康弘藥業的中成藥KH110等。