Molecular cancer：RNA甲基化修飾與腫瘤免疫新進展

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RNA甲基化是一種普遍存在的轉錄後修飾，已引起研究界的廣泛關注。它通過調節RNA剪接、翻譯、運輸和穩定性來對多種生物功能進行調控。值得注意的是，研究已經闡明瞭RNA甲基化對腫瘤免疫的重大影響。RNA甲基化的主要類型包括N6-甲基腺苷(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺苷(m1A)、N7-甲基鳥苷(m7G)和3-甲基胞苷(m3C)。有力的證據強調了RNA甲基化參與調節腫瘤微環境(TME)。通過“寫入器”、“擦除器”和“讀取器”影響RNA翻譯和穩定性，RNA甲基化對免疫細胞和免疫因子的失調產生影響。因此，RNA甲基化在調節腫瘤免疫和介導各種生物學行爲（包括增殖、侵襲、轉移等）中起着關鍵作用。

2024年6月20日，中南大學趙璐晴及毛弈韜在Molecular cancer 在線發表題爲“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”的綜述文章，該文章中討論了幾種RNA甲基化的機制和功能，全面概述了它們在腫瘤微環境和免疫細胞中的生物學作用和潛在機制。

通過探索這些RNA修飾如何介導腫瘤免疫逃避，還研究了它們在免疫治療中的潛在應用。這篇綜述旨在提供新的見解和策略，以確定RNA甲基化中的新靶點並提高癌症免疫治療的療效。

RNA修飾通過對RNA鹼基和核糖的化學變化對基因表達產生重大影響。迄今爲止，研究人員已經在原核生物和真核生物的各種RNA類別中發現了170多種化學修飾。其中，RNA甲基化佔所有RNA修飾的60%以上，在轉錄後基因調控中起着關鍵作用。RNA甲基化的主要形式包括N1-甲基腺苷（m1A）、N6-甲基腺苷（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、N7-甲基鳥苷（m7G）和3-甲基胞苷（m3C），突顯了其在塑造複雜的基因調控格局中的廣泛存在和重要性。

RNA甲基化由三種蛋白質介導：“寫入者”，催化甲基的添加；“讀取者”，識別這些修飾；RNA甲基化包括兩個蛋白，即負責清除RNA的“橡皮擦”，每個蛋白都通過獨特的機制發揮作用（圖1）。這些蛋白調節多種RNA類型和信號通路，包括mRNA、tRNA、IncRNA、sRNA、siRNA、snRNA、snoRNA等。RNA甲基化是一個動態且可逆的過程，它調節剪接、翻譯、運輸和RNA穩定性等關鍵的生物學過程。大量研究表明，RNA甲基化在多種癌症的發展和進展中至關重要，包括乳腺癌、肺癌、結直腸癌（CRC）、肝細胞癌（HCC）、胃癌（GC）、食管癌（EC）、前列腺癌（PCa）、膀胱癌、卵巢癌、急性髓系白血病（AML）、胰腺癌等，突顯了其在惡性腫瘤中的關鍵作用。

近年來，大量研究強調了RNA甲基化與各種免疫生物學過程之間的密切關聯，特別是在腫瘤免疫的背景下。此外，調節蛋白的異常表達與致癌活性和增強的轉移特性有關。RNA甲基化還在維持體內平衡和腫瘤微環境(TME)的代謝重編程中起着至關重要的作用，影響免疫細胞的功能。TME由複雜的多細胞基質組成，包括免疫細胞、基質細胞、細胞外基質、血管和其他可溶性因子。

RNA甲基化通過影響致癌和轉移能力、破壞TME和諧和損害免疫細胞功能，有助於腫瘤免疫逃避。例如，已知m6A編寫器METTL3可維持高水平的糖酵解並誘導HCC中的代謝重編程。這種酶還影響巨噬細胞極化、樹突狀細胞活化、效應T細胞分化和增殖以及免疫檢查點的表達。這些相互作用突出了RNA甲基化如何將TME和免疫細胞與腫瘤免疫逃避機制聯繫起來。目前，研究人員正在探索針對METTL3和其他RNA甲基化調節劑的潛在抑制劑，希望這些化合物可用於免疫療法。

TME的成分表現出抗腫瘤或促腫瘤特性，並在腫瘤的起始、進展、侵襲和轉移中發揮關鍵作用。RNA甲基化影響免疫細胞和TME內其他細胞成分的生物學過程。研究表明，針對這些調節蛋白可以顯著促進癌症免疫治療。免疫療法旨在通過調節宿主免疫系統的免疫細胞來增強抗腫瘤免疫反應，從而幫助消除腫瘤細胞。關注TME內的免疫浸潤已成爲一種有前途的方法，可以決定性地改善癌症患者的臨牀結果。

RNA甲基化顯著影響細胞代謝，在TME和免疫細胞中起調節作用，對腫瘤免疫至關重要。重要的是，它參與了各種人類疾病的發展和進展，包括AML、CRC、GC、膠質母細胞瘤（GBM）、腎細胞癌（RCC）、HCC等。本文將全面探討RNA甲基化在腫瘤免疫中的作用及其在免疫治療中的潛在應用。該討論旨在爲癌症診斷、治療和預後的創新靶點的開發提供新的見解和策略。

來源：基因谷

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