南昌大學科技部重點領域創新團隊-食物過敏創新團隊:腸道微生物-免疫軸作爲營養調控食物過敏的一個靶點

2021年5月27日，南昌大學科技部重點領域創新團隊-食物過敏創新團隊在國際食品領域頂級期刊（TOP1）Trends in Food Science & Technology在線發表題爲《The gut microbiome-immune axis as a target fornutrition-mediated modulation of food allergy》的綜述，首先簡要介紹了支持微生物組與FA之間相關性的觀察證據，然後詳細描述了腸道微生物組調節FA的最新機制。最後，強調了特定的食物成分、益生元和益生菌等如何通過調節腸道微生物-免疫軸來影響FA的發生發展。南昌大學食品學院博士研究生王中亮爲文章的第一作者，南昌大學陳紅兵教授和李欣教授爲本文通訊作者。

背 景

食物過敏（Food allergy, FA）是一個嚴重的食品安全和公共衛生問題。越來越多的證據表明，腸道微生物組廣泛參與到FA的病理生理學和發病機制。近年來，對食物成分和腸道微生物組之間互作的新認識，使之成爲一種有效的策略來誘導口服耐受和調節免疫平衡。

關鍵發現和結論

腸道微生物組是調節FA易感性的關鍵因素，其調節機制主要是通過增加保護性Tregs和增強腸道粘膜屏障。攝入高纖維、富含色氨酸飲食、補充n-3 PUFAs、多酚類物質、益生元和益生菌等調節腸道微生物羣偏向有益結果的飲食結構，同時避免食用引發菌羣失調的高脂飲食，不僅可以提供一種潛在的方法來降低初級預防中的FA風險，還可能是一種有潛力的治療策略。本文將有助於對接食物干預策略和細菌治療方法，以調節過敏患者的免疫系統，從而在一定程度上預防FA和減輕FA症狀。

食物過敏；免疫調節；腸道微生物組；營養；食物干預；菌羣治療

要 點

概述了腸道微生物組和FA之間的相關性和因果關係。

討論了靶向微生物羣的飲食干預對預防和治療FA的潛力。

富含纖維/n-3 PUFAs/色氨酸/多酚的食物具有一定的抗過敏作用。

需要進一步探索益生菌/益生元和FA相關特徵細菌的作用。 食物過敏的精準微生物治療需要進一步研究。

前 言

食物過敏（food allergy，FA）被認爲是一個主要的公共衛生和食品安全問題，表現爲機體在攝入某些食物蛋白後會產生由免疫學機制介導的一系列不良反應。在衆多食物中，雞蛋、牛奶、小麥、大豆、花生、甲殼類水生動物、魚和堅果引起的過敏反應占所有食物的90%。食物過敏的臨牀症狀主要表現爲嘔吐、腹瀉、便血、溼疹等，嚴重時可導致休克和死亡，嚴重影響食物過敏人羣的生活質量。目前，對於患有FA的個體來說，仍然沒有積極主動的特殊治療方法：嚴格避免過敏原和緊急用藥是目前最有效的補救措施。

根據目前的流行病學數據，估計嬰兒或兒童的FA流行率在澳大利亞、美國、歐洲和韓國分別爲10%、8%、6%和5.3%。此外，在一些國家如美國，成人的患病率同樣很高，約爲10.8%。由於地理上的差異、不同過敏原的交叉反應、年齡、種族和民族的差異以及預先確定的診斷標準的限制，獲得無可爭議的患病率數據仍然難以實現。然而，明顯的是，在過去的二三十年裡，FA的發病率急劇上升，呈現出每十年增加1.2個百分點。雖然遺傳因素可能使特定的個體容易發生食物過敏，但這些並不能解釋流行病學數據在這短時間內的快速升高，這表明環境因素在FA的生理髮病機制中起着關鍵作用。值得注意的是，“衛生假說”的提出及其進一步的延伸（“平衡微生物羣和微生物刺激假說” 和 “老朋友和生物多樣性假說”）均強調了環境因素的重要性，特別是腸道微生物組，其以積極或消極的方式調節過敏反應的發生發展。

在哺乳動物的腸道中，有超過100萬億的微生物，它們與宿主的共生關係已經共同進化了至少1500萬年。近年來，隨着包括16S rRNA基因和宏基因組測序在內的下一代測序的發展，微生物組的結構和功能取得了重大進展。目前認爲微生物組是人體生理學不可缺少的一部分，是調節健康和疾病間的一個重要媒介。多項研究表明，由飲食誘發的各種胃腸道疾病（如乳糜瀉、嗜酸細胞性食管炎、食物蛋白誘發的小腸結腸炎綜合徵等）都與人類微生物組有着密不可分的聯繫。特別地，胃腸道常駐微生物羣有助於早期宿主免疫系統發育和成熟，進而改變FA的風險。對飲食和腸道微生物組之間的串擾的新認識使我們能夠設計出通過靶向微生物組的飲食干預策略誘導免疫耐受和調節免疫穩態。值得注意的是，最近的兩項研究直接表明，膳食纖維和脂肪可以通過特定的腸道微生物特徵調節FA的致病機制。另外，其他飲食成分（如氨基酸和多酚）、益生菌和益生元也是調節FA和腸道微生物羣組成重要潛在因素。總之，這些研究表明，通過有針對性的營養干預，適當調整微生物組-免疫軸可能在一定程度上來預防或緩解FA。

在本綜述中，作者首先概要了用於支持腸道微生物和FA之間關聯的觀察性證據；然後詳細描述了腸道微生物和FA之間的因果關係以及腸道微生物調節FA的機制；最後，強調幾種特定的飲食成分和食品補充劑在腸道微生物組和FA互作中所發揮的作用。關於特定食物成分和微生物組物種與免疫系統特定細胞的相互作用方式也被進一步闡述。

結論與展望

在過去的幾年裡，由於下一代測序技術的應用，我們對腸道微生物組與FA之間關係的理解有了很大的進步，這使得腸道微生物組在FA的進展和發病機制中處於相對核心的地位。基於橫斷面和縱向隊列多中心臨牀關聯研究和菌羣移植的動物實驗揭示了腸道微生物組是影響FA易感性的一個關鍵因素。具體機制上，FMT實驗揭示腸道菌羣（將食物過敏或健康嬰兒糞便移植到GF小鼠）可以通過增加保護性的RORγt+ Tregs和共生菌驅動的腸粘膜屏障的強化來阻斷小鼠對食物過敏的易感性。同時，這種特異性的治療二分法（即來自食物過敏嬰兒的糞便微生物對FA沒有保護作用，而來自非過敏嬰兒的微生物對FA嬰兒有保護作用）將開啓一個全新的治療範式，即：通過操作腸道微生物組來預防高危新生兒的食物過敏。正如本綜述所強調的，飲食成分可以直接或間接地觸及FA的多個機制層面，而飲食和腸道微生物組之間複雜的相互作用是主要的驅動力。從這個角度來看，攝入高纖維、富含色氨酸的飲食和補充n-3 PUFAs、多酚類物質、益生菌和益生元（這些被認爲可調節腸道微生物羣獲得有益結果），同時避免食用引發菌羣失調的高脂飲食，不僅可以提供一種潛在的方法來降低初級預防中的FA風險，還可能是一種有希望的治療策略。然而，我們必須承認，我們對腸道微生物組和免疫系統（和過敏）之間複雜的相互作用的理解只是冰山一角。直接與細菌治療方法對接的營養干預策略需要進一步研究。

首先，有必要鑑定更多具有保護性的FA密切相關的菌種（類似於梭菌屬物種Subdoligranulumvariabile和Anaerostipes caccae的）。隨着技術的發展，特別是可以提供菌種/菌株精度的宏基因組測序的應用，將有很大的潛力來發現新的保護性微生物羣。此外，儘管食用有益於健康的飲食（如富含多酚、色氨酸和n-3 PUFAs的食物）被廣泛報道表現出抗過敏的特性和調節微生物羣落的結構和功能，但在大多數研究中，這兩種有益作用是割裂的。因此，在這一研究領域迫切需要精確的微生物組研究，以確定腸道微生物組在飲食調節過敏作用方面的確切作用。此外，澄清這些有益的飲食是否通過調節FA相關的保護性微生物來進一步起作用，還需要進一步探討。

最後，通過營養干預發展腸道微生物組模式的個性化調控，以優化與宿主相互作用的微生物功能網絡，對確定菌羣療法的療效具有極大的潛在價值。因此，在未來的研究中，有必要進一步加強對這個系統的每一個組成部分——腸道微生物組、腸道免疫系統以及飲食和營養的理解。爲了做到這一點，應用多組學聯合技術（宏轉錄組學、代謝組學、轉錄組學、表觀基因組學等）的方法將有助於更好地闡明腸道微生物組在菌羣治療和FA的病理生理途徑方面的具體貢獻。

圖1.在食物過敏和腸道微生物之間相互關係研究領域的里程碑式發現或事件

圖2.不同膳食成分發揮抗過敏作用的主要機理

作者簡介

清涼一夏

陳紅兵，南昌大學中德聯合研究院院長，博士，博導，二級教授，贛江傑出教授 ，食品科學與技術國家重點實驗室“食品安全性檢測與控制”方向負責人，食品科學技術與健康學科特區“食品安全與營養轉化工程”方向負責人，江西省食物過敏重點實驗室主任。

國家 “萬人計劃”科技領軍人才，科技部重點領域創新團隊帶頭人，入選國家百千萬人才工程並獲“有突出貢獻中青年專家”榮譽稱號，國務院特殊津貼專家，教育部新世紀優秀人才入選者，江西省首批新世紀百千萬人才，江西省主要學科學術和技術帶頭人，江西省“贛鄱英才555工程”領軍人才。

FAO/WHO食物過敏原風險評估聯合專家會議諮詢專家，中國畜產品加工研究會常務理事，中國研究型醫院學會過敏醫學專業委員會常務委員，江西省食品科學技術學會秘書長。

2005年5月至11月，日本岡山大學特邀研究員；2009年7月至2010年7月，荷蘭瓦赫寧根大學訪問學者；2018年12月至2019年5月，美國佐治亞大學高級研究學者。

專門從事食物過敏研究，在食物過敏原結構與功能及乳糜瀉的應用基礎領域開展了系統工作，取得了原創性成果：解決了過敏蛋白定向脫敏和精準檢測靶標問題，填補了我國乳糜瀉流行病學數據空白。帶領團隊入選科技部重點領域創新團隊，直接推動建立了我國第一個“食物過敏重點實驗室”和“乳糜瀉臨牀診療研究中心”。

李欣，女，1980年出生，南昌大學食品學院教授、博導。2014年10月-2015年10月國家公派訪問學者赴奧地利薩爾茨堡大學從事食物過敏研究；2010年至今在南昌大學食品科學專業從事相關教學與科研工作。

2021年度全國三八紅旗集體（帶頭人），2020年江西省井岡學者特聘教授，2020年度江西省三八紅旗手，2019年獲第十六屆中國青年女科學家獎團隊獎（團隊負責人），2017年度入選科技部創新人才推進計劃重點領域創新團隊（核心成員），2016年入選“江西省傑出青年”人才計劃。擔任EAACI（歐洲過敏和臨牀免疫學會）青年會員，首屆中國研究型醫院學會過敏醫學專業委員會食物過敏組學委員，中國畜產品加工研究會會員，江西省女科技工作者協會副秘書長；江西省食品科學技術學會理事。

研究方向：食品營養與安全，重點爲牛乳過敏原的基礎和應用。1.食物過敏原結構與致敏性關聯的分子機制；2.基於表位靶分子研發食物過敏原的基準檢測新技術與應用；3.低過敏或無過敏乳蛋白關鍵技術研究與應用。

科研課題：主持1 項重點研發項目子課題、4 項國家自然科學基金項目及7項省級課題，作爲骨幹參與科技部“863”重點項目和國際科技合作專項各1 項以及10多項國家級、省級以上課題。

主要成果：近5年發表25 篇論文，參編過敏相關教材2部，獲發明專利20 項；獲教育部科技進步二等獎、江西省科技進步二等獎。

編輯/責編：張睿梅

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