Nature：寒冷通過激活棕色脂肪組織，發揮抗腫瘤作用

爲了適應自身能量需求，腫瘤表現出獨特的代謝特徵，可通過有氧糖酵解的形式產生ATP，爲細胞活動供能。相比線粒體呼吸，有氧糖酵解的效率大大降低。因此，腫瘤細胞會從機體中攝取大量的葡萄糖，爲其生長、侵襲和轉移提供能量。

棕色脂肪組織是哺乳動物中對維持體溫起重要作用的特異性產熱組織，其高表達解偶聯蛋白1（UCP1）。當受到寒冷刺激或藥物干預時，成年人體內的棕色脂肪組織可被激活。受交感神經信號控制，棕色脂肪細胞可通過UCP1，將氧化傳遞呼吸鏈中的電子傳遞過程與ATP的生成解偶聯，從而將線粒體跨膜質子梯度轉化爲熱能釋放，這一過程被稱爲非戰慄生熱（Non-shivering thermogenesis，NST）。

與腫瘤細胞類似，棕色脂肪細胞會迅速高效地利用葡萄糖等營養物質，作爲產熱的關鍵代謝底物。基於這一機制，棕色脂肪激活及產熱已成爲調節血糖，治療肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的潛在療法，並在臨牀研究中取得一定進展。但在其他重大疾病領域，棕色脂肪的治療潛力仍尚待探索。值得一提的是，棕色脂肪和腫瘤均具有大量攝取葡萄糖的共同點，但學界對於棕色脂肪組織及其和腫瘤的關係仍知之甚少。

2022年8月，瑞典卡羅林斯卡醫學院曹義海教授課題組與復旦大學、山東大學、溫州醫科大學等高校的科研人員合作，在Nature期刊發表了題爲：Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism 的研究論文。

該研究提出了寒冷通過激活棕色脂肪抑制腫瘤生長的全新理念，並給出了相應的治療思路。

爲探索寒冷對腫瘤發生發展的影響，研究團隊首先通過構建小鼠結直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤等多種移植瘤模型、以及結直腸癌自發成瘤模型、乳腺癌自發成瘤模型等不同實體瘤模型，應用不同溫度干預，發現與熱中性的30℃處理組相比，4℃冷暴露顯著抑制小鼠腫瘤生長，並延長荷瘤小鼠生存期。通過使用核心體溫仍爲37℃的非體表腫瘤模型，研究團隊排除了寒冷對體表腫瘤的直接影響，並發現腫瘤內部的微血管密度下降，細胞凋亡增加。

研究團隊進一步觀察到，在寒冷暴露下，小鼠的棕色脂肪顯著激活。PET-CT結果顯示，冷暴露顯著促進荷瘤小鼠棕色脂肪的葡萄糖攝取，相反明顯抑制腫瘤的葡萄糖攝取。更進一步，棕色脂肪移除術可有效逆轉寒冷抑制腫瘤生長的現象。基因富集分析及代謝組分析均顯示：冷暴露導致棕色脂肪組織葡萄糖代謝顯著上調。而腫瘤組織葡萄糖代謝則被顯著抑制，且其中的PI3K及mTOR信號均下調。

該研究結果說明寒冷激活棕色脂肪組織，通過血糖競爭機制，從降低葡萄糖的來源及削弱腫瘤攝取葡萄糖能力兩方面有效抑制腫瘤生長。研究團隊隨後使用了高糖飼養荷瘤小鼠模型，及Ucp1基因敲除荷瘤小鼠模型驗證了這一機制。

最後，研究團隊小規模招募了健康志願者及腫瘤患者，進行了前瞻性的臨牀觀察。結果證明，健康志願者和腫瘤患者具有足量的棕色脂肪並可被寒冷激活。與此同時，腫瘤患者接受一週的溫和的冷暴露治療後，體內棕色脂肪組織顯著激活並增加葡萄糖攝取，相反，患者的腫瘤組織中葡萄糖攝取降低，提示了應用寒冷干預治療腫瘤的臨牀可行性。

綜上所述，該工作首次發現，冷暴露促進棕色脂肪組織葡萄糖攝取，並抑制腫瘤細胞的葡萄糖攝取，進而抑制其生長。這一發現鞏固了糖代謝在腫瘤發展中的重要作用，揭示了冷暴露對於腫瘤組織的影響及其潛在機制，並提出了抗腫瘤的“寒冷療法”。

中國工程院外籍院士、瑞典卡羅林斯卡醫學院曹義海教授爲該論文的通訊作者。瑞典卡羅林斯卡醫學院Takahiro Seki博士和復旦大學基礎醫學院楊雲龍研究員爲共同第一作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05030-3