Nature：間歇性禁食通過改變腸道菌羣，促進神經損傷修復

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

哺乳動物和人類的周圍神經系統（腦和脊髓以外的神經系統）的神經元的損傷後的再生潛力受到緩慢的軸突再生率的嚴重限制。而運動和環境因素可以影響軸突再生的信號通路，其中一些通路可以通過間歇性禁食（Intermittent Fasting，IF）來激活。

間歇性禁食，即交替進行禁食和攝食，有許多研究表明，禁食可以延長多種實驗生物的壽命。許多前瞻性臨牀試驗也表明，禁食可以減少與衰老相關的疾病的風險因素，包括心血管疾病，糖尿病和癌症等。禁食還可以增加對各種氧化應激的抵抗力，例如急性手術應激。此外，還有研究表明，禁食能夠增強癌症治療效果。

但間歇性禁食能否影響神經元軸突再生能力，仍有待探索。

近日，英國帝國理工學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題爲：The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair 的研究論文。

這項研究首次證實了腸道菌羣生孢梭菌的代謝產物3-吲哚丙酸（IPA）是神經元軸突再生所必需的，間歇性禁食能夠改變腸道菌羣活性，促進 IPA 的產生，從而顯著增強軸突再生，加速感覺功能的恢復。而且，口服 IPA 即可發揮這一促進作用。

研究團隊表示，這項研究是在小鼠中進行的，但產生 IPA 的生孢梭菌同樣存在於人類腸道菌羣中，IPA 也同樣存在於人類血液中，因此這項研究很可能對人類也同樣適用。

該研究的通訊作者、帝國理工學院的Simone Di Giovanni教授表示，目前除了手術重建外，沒有針對神經損傷患者的有效治療方法，而手術重建也僅對一小部分病例中有效，因此，研究團隊嘗試調查生活方式的改變是否有助於神經損傷後的康復。之前有研究顯示，間歇性禁食與傷口修復和新神經元的生長有關，而這項研究是第一個準確解釋禁食究竟是如何幫助神經修復的。

神經元結構

研究團隊使用小鼠模型進行研究，這些小鼠的坐骨神經（從脊柱延伸到腿部的最長神經元）被手術切斷。一半的小鼠進行間歇性禁食（採用的是當天隨意進食，隔天禁食的策略），另一半小鼠則不受限制自由禁食。這些飲食方式在手術前持續10天或30天，手術後24-72小時內檢測它們的神經元恢復情況。

通過測量重新生長的軸突的長度，研究團隊發現，在間歇性禁食的小鼠中，它們的軸突長度增加了約50%。

研究團隊進一步調查了間歇性禁食是如何導致這種神經再生的。他們發現，在間歇性禁食的小鼠的血液中，3-吲哚丙酸（IPA）等特殊代謝產物的含量明顯更高。IPA 是腸道中生孢梭菌（Clostridium sporogenes）的代謝產物。

接下來，研究團隊爲了確認是否是 IPA 導致了神經修復，他們對小鼠進行抗生素治療，清除了小鼠腸道菌羣，然後再移植可產生 IPA 的生孢梭菌或基因修飾的不能產生 IPA 的生孢梭菌。結果顯示，當小鼠腸道中沒有生孢梭菌且移植的生孢梭菌不能產生 IPA 時，它們的神經再生能力就會受損。這表明生孢梭菌的代謝產物 IPA 具有軸突再生和修復神經損傷的能力。

從機制上講，通過坐骨背根神經節的 RNA 測序分析表明，中性粒細胞趨化性在 IPA 依賴性再生表型中的作用，這一點通過抑制中性粒細胞趨化性得到了證實。這些結果證明了，腸道菌羣代謝物（例如 IPA）通過免疫介導機制促進感覺軸突再生和功能恢復的能力。

更重要的是，研究團隊在小鼠坐骨神經損傷後給予口服 IPA，在損傷後兩到三週內即可觀察到神經元軸突再生和恢復增加。

Simone Di Giovanni教授表示， 這項研究開闢了一個全新領域，團隊的後續目標是研究是否還有其他代謝產物發揮類似作用，以及人類禁食後 IPA 是否也會增加，是否也會發揮促進神經修復和軸突再生的作用，以及反覆多次口服 IPA 是否能夠更大程度發揮治療效果。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04884-x

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