乳腺癌內分泌治療怎麼選？CSCO年會推薦……

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殷詠梅教授手把手教你治療策略

在第25屆全國臨牀腫瘤學大會（CSCO）上，江蘇省人民醫院殷詠梅教授以“HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌分層治療”爲題進行了精彩報告。醫學界腫瘤頻道火速整理，盼與各位讀者分享。

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HR+/HER2-晚期乳腺癌治療概況

乳腺癌已超過肺癌成爲全球第一大癌，其中約60%爲HR+/HER2-乳腺癌。約4%-6%的乳腺癌患者初診即晚期，而早期患者即使接受標準輔助治療，仍有30%-40%會進展爲晚期。相比早期乳腺癌近100%的5年生存率，晚期僅22%。

晚期乳腺癌的治療目標有別於早期，主要是通過有效的治療去延緩疾病進展，控制症狀，提高患者生活質量並延長其生存。內分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療。

多年來，內分泌治療經歷了單藥[如他莫昔芬、芳香化酶抑制劑（AI）、雌激素受體下調劑（SERD）氟維司羣]，到雙藥聯合，並在2012年隨着第一個內分泌治療靶向藥物mTOR抑制劑依維莫司的問世，正式進入靶向治療年代。隨後，CDK4/6抑制劑陸續獲批上市，其他內分泌治療靶向藥物，如mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、HDAC抑制劑也加入了臨牀實踐。

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HR+/HER2-晚期乳腺癌一線內分泌治療

早年間內分泌單藥治療的選擇十分有限，只有他莫昔芬、AI以及氟維司羣。第三代AI，無論是阿那曲唑、來曲唑或依西美坦，在一線治療絕經後HR+/HER2-晚期乳腺癌上的療效均優於他莫昔芬。

FALCON研究則頭對頭比較了氟維司羣與阿那曲唑在一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效，首次奠定氟維司羣在晚期一線治療的地位。與阿那曲唑相比，氟維司羣在總人羣的無進展生存期（PFS）有顯著提升（16.6個月vs 13.8個月）；尤其對於無內臟轉移患者，其PFS延長達8.4個月（22.3個月vs 13.8個月）。

在缺乏內分泌治療靶向藥物的年代，我們迫切求知內分泌雙藥能否進一步提高療效，AI+氟維司羣的臨牀研究應運而生。

SWOG0226研究是以阿那曲唑+氟維司羣雙內分泌治療與阿那曲唑單藥作頭對頭比較的III期臨牀研究。經過中位隨訪7年，相較單藥組，雙藥組的總人羣PFS持續改善，並轉化爲總生存期（OS）獲益。而既往未接受過內分泌治療的患者獲益更爲明顯。

但隨着內分泌治療進入靶向年代，雙內分泌治療並未成爲臨牀首選，因爲更好的選擇出現了——以CDK4/6抑制劑爲基礎，聯合AI或氟維司羣方案。

基於2015年的PALOMA-1研究以及2016年的PALOMA-2和3研究，哌柏西利獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於HR+/HER2-晚期乳腺癌的內分泌治療；隨後，MONARCH、MONALEESA系列研究使阿貝西利和瑞博西利獲批HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌治療的適應症。

在CDK4/6抑制劑+AI/氟維司羣一線治療的系列臨牀研究中，CDK4/6抑制劑無論聯合AI或氟維司羣，都較內分泌單藥治療有着PFS接近1年的提升，客觀緩解率（ORR）亦有明顯獲益。

MONARCH Plus研究是在中國人羣頭對頭比較阿貝西利+內分泌治療與內分泌單藥療效的研究，並證實其PFS獲益。因此，阿貝西利在國內獲批成爲HR+/HER2-晚期乳腺癌的內分泌治療的選擇。

在一線治療上，究竟是AI還是氟維司羣纔是聯合CDK4/6抑制劑的最強搭檔呢？PARSIFAL研究試圖回答這一問題。然而在主要終點PFS和OS上，兩者的並無明顯差別。FLIPPER研究則是探索氟維司羣+哌柏西利一線治療絕經後激素敏感型HR+/HER2-晚期乳腺癌的小樣本臨牀研究。

綜上，在CDK4/6抑制劑一線治療年代，AI與氟維司羣的優選搭檔之爭依然難分伯仲，臨牀實踐需權衡患者既往的輔助內分泌治療背景、藥物經濟型及安全性等因素進行綜合考量。

總的來說，CDK4/6抑制劑進入臨牀實踐後，在HR+/HER2-晚期乳腺癌臨牀治療上已取代毒性更大的化療藥物，無論是PFS還是OS，CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線治療都較化療或單獨內分泌治療有更好的提升。

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HR+/HER2-晚期乳腺癌二線及後線內分泌治療

邁入內分泌治療靶向年代，在後續治療上除繼續選擇內分泌單藥治療外，我們有了更多選擇。

CONFIRM研究是一項在一線以AI或他莫昔芬治療HR+/HER2-晚期乳腺癌失敗後，對比後續不同劑量氟維司羣（500mg vs 250mg）療效的研究，也奠定了大劑量氟維司羣作爲二線治療的地位。China CONFIRM與CONFIRM研究結果完全一致。

在二線治療上，對內分泌治療耐藥機制的探索可指導我們的臨牀實踐。過去幾年，不少臨牀研究探索了CDK4/6抑制劑治療進展後，換用另一種CDK4/6抑制劑再挑戰的可行性。

於2022年的美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會更新的MAINTAIN研究是首個顯示CDK4/6抑制劑進展後使用瑞博西利+更換內分泌治療帶來獲益的隨機臨牀研究。對於既往接受過CDK4/6抑制劑治療進展患者，與安慰劑組相比，瑞博西利+更換內分泌治療可顯著改善患者的PFS（5.29個月vs 2.76個月），ORR和臨牀獲益率（CBR）也獲得了顯著提升。

除了換用CDK4/6抑制劑，換一種靶點同樣能拓寬選擇，例如針對內分泌治療耐藥的PI3K/AKT/mTOR信號通路的抑制劑。

SOLAR研究是PI3K抑制劑阿培利司+氟維司羣對比氟維司羣單藥，治療PIKACA突變的內分泌治療期間或之後進展HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期臨牀研究。

結果顯示，阿培利司+氟維司羣較氟維司羣單藥PFS延長了5.3個月（11.0個月vs 5.7個月）。基於該項研究，FDA批准阿培利司聯合氟維司羣治療內分泌治療期間或之後進展的HR+/HER2-、對PIKACA突變的晚期乳腺癌絕經後女性及男性患者。

BYLieve研究則在既往CDK4/6抑制劑治療進展人羣中，評估阿培利司+內分泌（氟維司羣或來曲唑）治療伴PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。

末次治療爲CDK4/6抑制劑+AI患者爲隊列A，接受阿培利司+氟維司羣治療；末次治療爲CDK4/6抑制劑+氟維司羣患者爲隊列B，接受阿培利司+AI治療；AI治療進展，末次治療爲內分泌治療或化療的隊列C患者則接受阿培利司+氟維司羣治療。各隊列不允許交叉治療，主要終點爲6個月時未發生疾病進展（PD）的患者比例。

研究結果顯示，隊列A和隊列B患者6個月時未發生PD的存活患者比例分別爲50.4%和45.8%，中位PFS分別爲7.3個月和5.7個月。BYLieve研究的隊列A和B均達到主要終點，並一致提示對於HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制劑一線治療進展後，PI3K抑制劑聯合內分泌治療可作爲攜帶PIK3CA突變患者的有效策略。

FAKTION研究是一項探索AKT抑制劑capivasertib+氟維司羣對比安慰劑+氟維司羣對AI治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。在2019年公佈數據中，兩組的中位PFS分別爲10.3個月和4.8個月，中位OS爲26.0個月和20.0個月。在初步分析基礎上，二代測序（NGS）擴展了生物標誌物分析，進一步區分出獲益人羣。

在2022年ASCO上的更新顯示，經過分別爲58.5個月和62.3個月的中位隨訪時間，capivasertib組較對照組的PFS和OS獲益依然明顯，尤其是將OS從23.4個月延長至29.3個月。

BOLERO-2研究比較了依維莫司+依西美坦與安慰劑+依西美坦在治療非甾體類AI治療後復發或進展的絕經後HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效。結果顯示，依維莫司+依西美坦提高了PFS（11.0個月vs 4.1個月）；儘管在OS未取得顯著獲益，仍可作爲後續治療的選擇。

ACE研究奠定了HDAC抑制劑西達本胺+依西美坦作爲非甾體類AI治療失敗後的治療地位。基於此研究，國家藥品監督管理局（NMPA）在2019年批准西達本胺+AI治療HR+/HER2-絕經後經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。除此之外，中國真實世界研究表明，西達本胺+內分泌治療的PFS可達6.4個月，因此可作爲CDK4/6抑制劑失敗後的治療選擇。

新型口服SERD同樣值得期待。在EMERALD研究中，與醫生選擇的內分泌治療（氟維司羣，阿那曲唑，來曲唑或依西美坦）相比，在治療既往接受過包含CDK4/6抑制劑治療的進展患者，不管在總體還是ESR1突變亞組人羣中，Elacestrant都帶來了顯著的PFS獲益。

總體上說，邁進內分泌治療的靶向年代，無論是一線或二線的CDK4/6抑制劑+內分泌治療均爲HR+乳腺癌患者帶來顯著的生存獲益，並改寫了ASCO和CSCO指南：對於絕經前或絕經後患者，CDK4/6抑制劑皆爲一級推薦。

2022 CSCO指南在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中新增CDK4/6抑制劑治療失敗分層，並將西達本胺+內分泌治療、另一種CDK4/6抑制劑+內分泌治療或嚴格設計的臨牀研究作爲II級推薦。

對於內分泌治療敏感人羣，在除外內臟危象或疾病快速進展情況下，一線治療應首選CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療策略，氟維司羣或AI均可作爲CDK4/6抑制劑的搭檔選擇。

對於一線內分泌治療進展，尤其是CDK4/6抑制劑治療進展後，換用另一種CDK4/6抑制劑可作爲一種選擇；基因檢測指導下的PIK3CA突變亦爲臨牀精準治療提供了思路；除此之外，mTOR抑制劑、AKT抑制劑、HDAC抑制劑以及新型SERD等均可作爲未來後續治療的選擇。

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者 ：Lily

責任編輯：Sweet

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