透射電鏡助力生命科學研究和藥物研製 生物醫學研究“安卓系統”搞掂海量數據
廣州國家實驗室研究員董鳴(左)與同事共同實驗。
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自2021年成立以來，廣州國家實驗室在實現產業科技互促雙強中，不斷向高處攀、向新處探、向深處行，已誕生了一批重大科技攻關成果。
作爲我國科技創新“國家隊”的核心力量，廣州國家實驗室堅持發揮國家實驗室的引領作用:服務“國之所需”，聚焦呼吸系統疾病及其防控領域，擔起科技自立自強使命；胸懷“國之大者”，凝聚戰略科技力量，推進新型舉國體制下的科技攻關；鑄造“國之重器”，結合生命科學學科特色，實現多項從“0”到“1”的科技突破。
今年開年，全國各地奏響了發展新質生產力的時代強音。2024年，廣州國家實驗室的頂尖團隊將爲更多基礎研究厚植沃土，並將更多成果在產業領域落地生根。
01
首臺國產商業場發射透射電子顯微鏡TH-F120
打破國內透射電鏡100%依賴進口的局面
電鏡已成爲現代科學研究不可或缺的研究工具，在半導體、材料科學、生命科學等戰略性領域的科研活動中起到至關重要的作用，被譽爲高端科學儀器“皇冠上的明珠”。透射電鏡技術被列爲我國受限制的35項關鍵技術之一。
實際上，這一產業存在較高的行業壟斷以及技術壁壘，打破國內透射電鏡長期全部依賴進口的局面背後並不容易。
擺在科學家眼前的難題除了要解決人才及技術攻關問題以外，還需要重新搭建起一條國產化供應鏈。
在此情況下，由中國科學院院士、廣州國家實驗室副主任、生物島實驗室主任徐濤，生物島實驗室研究員孫飛聯合中國科學院生物物理所於2016年啓動透射電鏡有關研究，並於2020年在生物島實驗室組建一支體系完整的透射電鏡研製工程技術團隊。
經過多番努力，團隊成功研製出全國首臺完全自主知識產權的國產場發射透射電子顯微鏡TH-F120，實現全面重大科技突破。
“這對於我國擺脫進口依賴、實現高水平科技自立自強具有重大意義。”徐濤介紹，這打破了國內透射電鏡100%依賴進口的局面，場發射透射電子顯微鏡將爲我國在材料科學、生命科學、半導體工業等前沿科學及工業領域的高質量發展提供有力支撐。
爲了進一步推動透射電鏡的產業化，生物島實驗室與國內領先的科學儀器公司國儀量子聯合成立了廣州慧炬科技有限公司，致力於將透射電鏡技術商業化應用。
3月20日，廣州慧炬科技有限公司總經理曹峰在接受媒體採訪時提到，“這一項目實現從無到有，離不開國家實驗室科研力量的支持及資源保障。”
談及產品的應用，曹峰表示，此次推出的首款場發射透射電鏡新品TH-F120應用場景包括生命科學研究以及新功能材料應用、半導體結構。“可以用來觀察材料樣品中的原子排列結構、細胞組織樣品的精細超微結構、病毒和生物大分子複合體的精細結構。”
除了促進基礎研究的快速發展以外，也推進了臨牀應用，曹峰提及，“舉例來說，部分人體腎臟的病理切片，特別是患有尿毒症以後的細胞膜結構發生了變化，從現有的技術來看，是無法通過光學顯微鏡看清樣品的細節，而透射電鏡技術可以幫助醫生更好地觀察，進而解決這一醫學檢測難題。”
02
超快速qPCR擴增儀
5-10分鐘可完成45次PCR擴增循環
PCR作爲體外診斷的“金標準”，歷經40多年的廣泛研究與使用，檢測時間已從最初的數小時縮短至30分鐘，在技術層面進一步縮短檢測時間已困難重重。
爲此，廣州國家實驗室通過熱學原理分析計算並優化結構，突破技術難點，推出超快速qPCR擴增儀，顛覆性革新了分子診斷的“金標準”，將傳統PCR的檢測耗時由1小時縮短到5～10分鐘內完成45次PCR擴增循環。
這一產品的推出，意味着打破了國外長期在qPCR技術上的封鎖和卡脖子難題，實現國產自主可控的超快速qPCR技術。
究竟如何做到這一成績?實驗室研究員徐強就此解密，“過往PCR領域的研究主要是由生物醫療專業的科學家在進行，而在國家實驗室多學科交叉融合的機制下，不同學科的科學家一齊集思廣益，並且結合國內，包括大灣區的供應鏈優勢、材料優勢，來解決產品的性能以及成本的問題。”
談及產品的應用場景，徐強則表示，PCR的應用不僅僅在於核酸檢測。
目前，該設備可廣泛應用於醫院、海關、動物疫控(畜牧)、疾病預防控制中心(呼吸道疾病、食品安全)、海關旅檢等關鍵節點場景，具有“六邊型戰士”優勢:速度超快、特異性強、靈敏度高、成本低廉、樣本量大、操作便捷等優勢。
03
樂睿靈
推動解決新冠高風險人羣用藥安全性難題
廣州國家實驗室聯合廣東衆生睿創生物科技有限公司、廣州呼吸健康研究院研發的樂睿靈(來瑞特韋片)於2023年3月獲批附條件上市，是國際上第一個無明顯藥物相互作用的單用(無需聯用利托那韋)3CL擬肽類靶向新冠治療藥物，也是我國具有自主知識產權的原創1類新藥，可用於治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者，積極推動解決新冠高風險人羣用藥安全性的世界難題。
廣州國家實驗室研究員楊子峰在採訪中談到，新冠以來，除了做好疫情的防控以外，另一關鍵點在於如何在感染後及時控制臨牀症狀發展，截斷輕症轉爲重症的病情發展過程。而這就非常需要科學的抗病毒治療。
“圍繞這一關鍵點，廣州國家實驗室連同廣州創新企業衆生睿創很早就開始追蹤國際前沿態勢，並且通過基礎研究，確定靶點，並在國家戰略科技力量整合的大策略下，推出產業鏈、創新鏈、資金鍊、政策鏈的四鏈融合創新舉措，最終在2023年3月21日，該藥物獲得國家藥監局批准上市治療輕中度的新冠患者。”
楊子峰談到，經過1年多的市場檢驗，衆生睿創生產的來瑞特韋也在臨牀上得到了廣泛使用。“不過，我們目前仍在進行大量真實世界數據觀察，並且着重對耐藥技術進行研究。”
04
泰中定
全球首個對新冠奧密克戎XBB變異株具有正面臨牀療效數據的新冠口服藥
廣州國家實驗室聯合福建廣生中霖生物科技有限公司研發的新冠3CL靶點小分子口服藥泰中定(阿泰特韋片/利托那韋片組合包裝)，是全球首個對新冠奧密克戎XBB變異株具有正面臨牀療效數據的新冠口服藥，可用於治療輕中度新冠感染成年患者，進一步豐富我國新冠藥物儲備供應，於2023年11月獲批附條件上市。
福建廣生中霖生物科技有限公司CEO張玉華博士則介紹，這款泰中定®由廣州國家實驗室與福建廣生堂藥業創新藥子公司——廣生中霖共同研製開發，其III期註冊臨牀研究由廣州醫科大學附屬第一醫院和深圳市第三人民醫院共同牽頭、全國47家臨牀中心參與研究。
就當前新冠藥物的需求，張玉華直言，“作爲一線從業者，目前來看新冠會與人類長期共存，並且病毒還在不斷變異，所以這款藥物在國家戰略儲備上有其重要意義。另外，根據國際上對於長新冠的深度科學研究，如果體內病毒不完全清除，有可能會出現復陽或是其他腦霧、心肌炎等衍生的後遺症。此外，針對老年患者或有基礎疾病的高危人羣，儘早服用抗病毒藥物有助於降低重症或死亡風險，從這兩大方面來看，公衆對於抗新冠藥物依然是有需求的。”
此外，雖然疫情高峰已過，但實驗室對於新冠等各類呼吸道病原體的研究依然在推進。“我們也在佈局廣譜抗病毒藥物及兒童用藥等項目的科學研究，作爲戰略儲備，爲國家抗疫作貢獻。”
05
“UniBind”人工智能系統
通過算力研究預測潛在新冠病毒危險突變株
“我們大家都經歷了新冠病毒突如其來的非常歷史時刻，一度讓人措手不及。而這促使我們思考能否在病毒到來之前進行預測，並對其有害性進行有效防禦。”廣州國家實驗室研究員張康說。
據張康觀察，新冠病毒只是冠狀病毒裡的一員，除此以外還有20多個其他的病毒。“我們也同樣觀察到，新冠病毒從2020年初一直蔓延至今，雖然毒力在不斷減弱，但通過算力研究，不排除可能有一新毒株會產生重大影響。”張康判斷，對於這類疾病或是異常毒株的預測，提前做好預判非常重要。
爲此，由廣州國家實驗室牽頭、聯合澳門科技大學團隊等研發的人工智能系統“UniBind”，通過分析全球監測產生的600多萬個病毒序列數據，可預測會導致病毒對抗體或疫苗產生抗性、嚴重病毒傳染力增加的新冠變異株突變。相關成果於2023年7月發表在國際頂尖醫學雜誌《自然醫學》。
“目前的人工智能方法大多隻能通過分析一種實驗數據來進行預測，這限制了其準確性。‘UniBind’能整合分析各種不同實驗來源和模態的數據來進行預測。”張康說。
“爲什麼我們要通過大數據去計算?”張康指出，“其目的就是爲了知道病毒即便像孫悟空一樣變幻，我們依然能判斷它的逃逸趨勢，並且找到其中的宿主。並且通過人工智能的預測系統，能夠用算法生成超級受體(假受體)，以幫助我們贏得更多的時間去研發和識別新毒株的措施和藥物。”
由此來看，張康指出，目前這一數據系統已經總結了迄今爲止所有毒株進化趨勢、致病率以及抗體逃逸能力。“目前，廣州國家實驗室的這一成果不僅僅面向CDC以及國家決策機構等提供有力的工具，同時也已將成果上線，爲世界疾病防控服務。”
06
生物醫學大數據操作系統
提升效率 降低海量數據計算複雜度
在數據密集型科研場景下，生命科學領域需要工程化、體系化的支撐平臺，對數據、工具進行高效獲取和整合。像流行性疾病的監測預警、生物大分子空間結構預測，就需要這樣的平臺技術作爲支撐。而實現這一點，要通過生物科學、數據科學和人工智能龐大知識體系的交叉融合。
“我們希望幫助科研人員把更多精力放在專業領域，而非不擅長的IT技能和計算方法上。通過建立大數據操作系統，協助科研人員闡述數據、快速計算、得到相對穩定的研究成果，進而提升科學發現的效率。”廣州國家實驗室研究員李亦學表示。
基於雲原生及容器技術，由廣州國家實驗室牽頭、聯合北京火山引擎科技有限公司在兩年多時間內，研發出生物醫學研究的“安卓系統”——生物醫學大數據操作系統(Bio-medical big data operating system，以下簡稱Bio-OS)。聚合生物醫學數據傳輸、數據存儲、數據管理、計算工作空間構建和生物信息分析等能力，降低處理海量數據的計算複雜度，保障了計算結果的可重複性和計算流程的可重用性。
據李亦學介紹，Bio-OS的應用場景廣泛，可滿足醫療機構、科研單位、高校、企業和專業生物信息學工作者的生物醫學大數據存儲、分析需求。目前，科研單位如中國科學院深圳先進技術研究院、中國科學院上海分院、國家生物信息中心、中國科學院大學杭州高等研究院，企業如蒙牛、湯臣倍健等已在推進安裝部署，併成爲希望組等企業的生物信息學數據分析的核心技術支撐底座。
此外，廣州國家實驗室正在研究將輕量版的Bio-OS，部署在各地的防護體系哨點“雲邊端一體化”的監控裝置上，通過操作系統的組網和數據傳輸技術，實現動態監測，納入到正在開發的流行性疾病預報體系中。
作爲全新的生物醫學信息分析支撐底座，Bio-OS的開發和應用需要全社會力量的共同參與，而開源是重要的實現路徑。2023年，廣州國家實驗室舉辦Bio-OS開源開放大賽取得圓滿成功，吸引了全球高校、科研機構、企業參與。李亦學表示，今年廣州國家實驗室將繼續舉辦此活動，並擴大邀請規模，爲新質生產力匯聚多方智力。
07
創新型新冠疫苗
產學研聯合研發，僅用了7個多月的時間
一個未曾涉足成果轉化的科研團隊，從開始研發新冠融合蛋白疫苗(麗康V-01疫苗)，到與合作企業申請臨牀批件，僅用了7個多月的時間。
據廣州國家實驗室研究員彭華介紹，在新冠疫情暴發前，她所在的課題組一直從事慢性乙型肝炎和癌症治療性疫苗的基礎研究，沒有科研成果轉化的實戰經驗。“研發新冠疫苗的緊急性，爲快速轉化帶來挑戰。我們發揮疫苗平臺技術優勢，利用8年基礎研究的深厚積累，在與企業的通力合作下，創造了一個奇蹟。”彭華說。
廣州國家實驗室聯合珠海市麗珠單抗生物技術有限公司推動研發的V-01疫苗產品，是全球第一個在兩針滅活疫苗基礎上進行序貫加強免疫，且針對真實世界奧密克戎變異株絕對保護效力進行Ⅲ期臨牀研究的新冠疫苗。臨牀試驗結果證實，V-01疫苗絕對保護力強，V-01疫苗在兩針滅活疫苗基礎上序貫加強免疫後，針對奧密克戎變異株的絕對保護力爲61.35%，滿足世界衛生組織標準。
2022年9月，國家藥品監督管理局同意將其納入新型冠狀病毒防疫序貫加強免疫緊急使用。疫苗在全國27個省市使用，有效支援了全國防疫大局。
據瞭解，V-01疫苗創新性融合了作爲生物佐劑的人源細胞因子等免疫活性成分，使其在普通鋁佐劑，或者沒有佐劑的情況下也具有極強免疫原性。
在V-01疫苗基礎上，研究團隊沿用自主創新技術路線，研發重組新型冠狀病毒融合蛋白二價疫苗。臨牀結果顯示:該疫苗起效快，接種後14天中和抗體滴度達到峰值；保護力強，能夠應對新冠奧密克戎等多種流行毒株，且老人組與成人組中和抗體滴度相當；安全性優異，不良事件總體發生率低，與原型疫苗V-01疫苗相比未增加新的風險。2023年12月，該疫苗獲批納入緊急使用。
彭華表示，團隊目前正在對新冠病毒疫苗研發進行持續跟蹤。此外，還在同步開展對冠狀病毒、流感、合胞病毒疫苗的研發。
08
全自動微流控外泌體提取、純化及富集一體機
全球首臺，打破外泌體分離和提純技術難題
諸如慢阻肺、肺癌等肺部疾病，由於早期臨牀症狀不明顯，患者很可能錯過治療的最佳時間，而早篩早檢能將發現疾病的窗口前移。
外泌體是細胞分泌的一種小囊泡，可在肺癌、間質肺、慢性阻塞性肺病等疾病的診療領域展現出好的前景和潛力。但作爲診斷標誌物，外泌體診斷最大的技術瓶頸是難以分離和提純，因此未能得到大範圍的實際應用。
2021年，由廣州國家實驗室牽頭、聯合廣州兆瑞醫學生物科技有限公司，突破技術瓶頸，獨立研發出全球首臺全自動微流控外泌體提取、純化及富集一體機，可以用於多種呼吸慢病、肺癌的早期診斷，還可應用於間質性肺疾病的臨牀診斷。該設備第一代於2021年11月獲FDA(510K)註冊(RE NO.3021041608)，2022年7月獲國內NMPA分類界定告知書(告知號:20220713011)。第二代於2023年12月在我國獲NMPA一類醫療器械備案，有望在未來呼吸疾病臨牀診斷中推廣應用。
據廣州國家實驗室研究員董鳴介紹，目前該設備已在廣州醫科大學附屬第一醫院檢驗科以研究者發起項目方式投入臨牀前研究使用，已經檢測超過千例臨牀樣本。同時，廣實也與上市IVD公司洽談溝通合作中，積極推動產品轉化。
“我們能夠在新領域突起，主要歸功於學科交叉融合和跨學科研究。”據董鳴研究員介紹，在她的科研團隊中，僅有1/3研究人員擁有醫學背景，其他1/3來自材料學專業，1/3來自設備製造相關專業。
一個團隊，有2/3的研究人員都和自己的專業不搭邊，怎麼帶?董鳴介紹了一種“拼盤子”方法。“在廣州國家實驗室，幾乎每個人都能找到各自領域的頂尖大咖。即便是跨團隊，有了什麼問題，樓上樓下跑一趟就能解決了，大家都非常nice。”
董鳴表示，如果是在高校，醫學導師招收工科學生是一件無法想象的事情。但只有打破學科壁壘，才能拓展臨牀思維，解決更多臨牀中亟待解決的問題。
南都調研 總第243期
統籌:尹來 遊曼妮 王道斌
採寫:南都記者 伍月明 王詩琪
攝影:南都記者 馮宙鋒