信達生物、正大天晴相繼折戟，這類抗癌藥爲何難上市？

5月20日，國家藥品監督管理局藥品通知件送達信息。其中，正大天晴PI3Kα/δ雙重抑制劑，用於至少二線治療失敗的復發或難治性濾泡性淋巴瘤新藥TQ-B3525片未獲批准。

在此之前，與之相同適應症的，信達生物的PI3Kδ抑制劑抗濾泡性淋巴瘤新藥帕薩利司片（Parsaclisib）也未獲批。信達生物的PI3Kδ抑制劑是從Incyte公司引進。

可見，PI3K抑制劑成藥的道路上仍艱難險阻。

PI3K在癌症發生和進展中起重要作用，是人類癌症中最常被激活的信號通路之一。因此，PI3K成爲了治療惡性腫瘤的關鍵靶點之一。

PI3K抑制劑可分爲三大類：泛PI3K抑制劑、PI3K異構體選擇性抑制劑和雙重抑制劑。

其中，泛PI3K抑制劑最早上市的類型，但因泛抑制劑缺乏選擇性，造成整個通路的非選擇性抑制，導致毒副作用過強而常被中止研發。

PI3K異構體選擇性抑制劑和雙重抑制劑則成爲當下的主流方向，且適應症也主要瞄準血癌。

截至現在，在國內，僅石藥集團、恆瑞醫藥和拜耳三款PI3K抑制劑獲批。這三款PI3K抑制劑也是遵循這兩大主流研究方向，且適應症也均爲治療以往至少經歷兩次系統性治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤。

石藥集團的爲從Verastem公司引進的PI3Kδ/γ雙重抑制劑度維利塞（Duvelisib），恆瑞醫藥的從瓔黎藥業引進的PI3Kδ抑制劑林普利塞，拜耳的爲自研PI3Kα/δ雙重抑制劑可泮利塞。

遵循主流方向雖有榜樣可以借鑑能提升成功概率，但並不一定能保證成功。正大天晴和信達生物兩款上市失敗的PI3K抑制劑也是這兩大主流方向，且適應症也均爲治療以往至少經歷兩次系統性治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤。但正大天晴的PI3Kα/δ雙重抑制劑，信達生物PI3Kδ抑制劑便在此折戟了。

還需注意的是，安全性問題仍是開發PI3K異構體選擇性抑制劑和雙重抑制劑需要特別關注的問題。

例如，吉利德開發的第一代PI3Kδ抑制劑Ldelalisib（Zydelig）。該藥品於2014年7月獲美國藥監局批准上市，用於治療複發性慢性淋巴細胞白血病（CLL）、複發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和複發性小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。但安全性問題便是其難以跨過的障礙，上市時就攜帶4項黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問題在內的風險。

PI3K抑制劑的研發也並非無底洞，也有成功案例，那就是諾華的PI3Kα抑制劑Alpelisib。諾華除了遵循主流研究方向，在靶點和適應症的選擇上也別出心裁。

諾華選擇的是PI3Kα亞型，而前述多次出現的PI3Kδ亞型。PI3Kδ抑制劑多針對血液腫瘤，而PI3Kα則在多種乳腺癌中有突出表現。基於此，Alpelisib打開了PI3K抑制劑在實體瘤應用的大門。

2019年5月，美國食品藥品監督管理局批准諾華Alpelisib與氟維司羣聯合治療應用於內分泌治療期間或治療後出現疾病進展的HR+/HER2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌的絕經後女性和男性患者。此後，Alpelisib快速獲得了加拿大、歐盟等四十多個國家和地區相同適應症的獲批。

2022年4月，alpelisib再獲FDA批准新適應症，用於治療具有嚴重PIK3CA相關過度生長病譜（PROS）、需要全身治療的成人和2歲及以上兒童患者。

據2023年年報，諾華Alpelisib銷售額爲5億美元，同比增長35%。

國內創新藥業也開始模仿諾華Alpelisib在PI3K抑制劑的成功步伐。

截至2023年末，有多家國內創新藥業的管線涉及PI3K抑制劑應用於實體瘤方面。例如，羅欣製藥的PI3Kα抑制劑lX-086針對晚期乳腺癌和晚期實體瘤處於Ⅰ期臨牀結束；貝達藥業的PI3Kα抑制劑BPI-21668針對晚期實體瘤處於Ⅰ期臨牀；翰森製藥PI3Kα抑制劑HS-10352針對晚期乳腺癌處於Ⅰ期臨牀。

正大天晴也早已同時啓動了1項聯合氟維司羣治療HR陽性、HER2陰性PIK3CA突變晚期乳腺癌的1b期臨牀，另有1項針對PI3KA突變或PTEN缺失/低表達進展期骨腫瘤的1b期臨牀正在招募中。