研究發現：女性雷特綜合徵症狀與男性大不同

加州大學戴維斯分校 MIND 研究所的一項新研究爲雷特綜合徵帶來了關鍵的見解，這是一種罕見的遺傳疾病，主要影響女孩。該研究揭示了這種疾病對男性和女性產生不同影響的方式，其症狀的進展與腦細胞中基因反應的變化相關。

雷特綜合徵由位於 X 染色體上的 MECP2 基因突變所導致。患有雷特綜合徵的兒童起初呈現出正常的發育狀況，之後症狀纔開始顯現。

症狀差異極大。包括手部功能喪失、呼吸困難以及癲癇發作，這些都會影響兒童說話、行走和進食的能力。雷特綜合徵在男性中不太常見，但當他們受到影響時，症狀通常比女性更嚴重，出現得更早。

這項研究發表於《通訊生物學》，對有和沒有 MECP2 突變的雄性和雌性小鼠的大腦皮層在三個時間點的狀況進行了分析。它研究了 14 種不同細胞類型的基因表達。

“在像雷特這樣的 X 連鎖顯性疾病中，重要的是要知曉，女性不只是症狀比男性輕。她們的狀況是不同的，”該研究的主要作者、加州大學戴維斯分校健康分校的微生物學和免疫學教授珍妮·拉薩爾說道。“這就是爲什麼研究雷特綜合徵的雌性小鼠模型非常重要。它們對於開發治療方法更具關聯性。”

大多數研究使用雄性小鼠模型來研究雷特綜合徵。這些模型經過工程改造，刪除了關鍵的 MECP2 基因元件。由於雄性僅有一條 X 染色體，這導致所有細胞中 MeCP2 蛋白的產生受到抑制。

在患有雷特綜合徵的人類中，這種類型的 MECP2 基因缺失並不存在。患有雷特綜合徵的女性，其所有細胞都存在從 X 染色體上一方父母遺傳而來的 MECP2 突變，但只有一半的細胞表達突變基因。這意味着從另一方父母遺傳有野生型 MECP2 副本的另一半細胞表達正常的 MeCP2 蛋白。

因此，患有雷特綜合徵的女孩的大腦中，表達野生型 MeCP2 的細胞和表達突變型 MeCP2 蛋白的細胞呈馬賽克狀分佈。

“當我們在大腦中分離這兩種類型的細胞時，我們能夠看到表達野生型的細胞確實失調了，”拉塞爾說道。

在患有雷特綜合徵的雌性小鼠模型裡，這種基因損傷是分階段發生的。

他們發現，在症狀出現前，興奮性神經元的基因反應發生了變化；在症狀出現時，抑制性神經元的基因反應發生了變化；而後在後期，星形膠質細胞的基因反應也發生了變化。

存在一種來回振盪的情況，似乎基因正試圖在大腦中達到內穩態或平衡。隨着症狀的進展，這種蹺蹺板內穩態的想法從長期來看是很重要的，”拉薩爾說道。

拉薩爾解釋道，野生型表達細胞正試圖抵消突變型表達細胞所帶來的影響。通過這麼做，它們自身變得失調了。野生型細胞開始上下表達基因。這種失調在一開始時更爲嚴重，而後隨着雷特綜合徵的發展而趨於穩定。

該研究發現了一種非同尋常的疾病發展進程。

一個人可能始於正常的嬰兒期，接着衰退，隨後趨於穩定，之後再次衰退，最終再次穩定。

穩定狀態類似於一種體內平衡狀態，意味着症狀會隨時間趨於穩定。

“我們原本預期受損基因的數量會隨着症狀的加重而增加。令我們驚訝的是，女性在症狀出現前階段實際上比之後擁有更多失調的基因，”拉塞爾說道。

該研究還發現，總體而言，與男性相比，女性在不同疾病階段存在更多失調的基因。

這表明男性並非僅僅是經歷了更爲嚴重的瑞特綜合徵。重要的是，這項研究證實，使用雌性小鼠模型能夠更好地代表女性所患的瑞特綜合徵。

該研究還檢查了各種基因通路。通路就如同把不同的一組基因放入一個功能組當中。

如果把人體比作一個工廠，那麼通路就像是工廠內的一個團隊。例如，有一個團隊負責保持心率正常，另一個團隊致力於睡眠 - 覺醒週期。

該研究表明，MECP2 突變與阿爾茨海默病通路以及各種成癮通路之間存在聯繫。

拉塞爾解釋道：“這些發現指向了不同的通路，這意味着 MECP2 突變或許與雷特綜合徵之外的其他疾病存在關聯。”