醫藥媒體創始人患罕見癌症後：找到資金做研究比任何時候更難

·“生物醫藥行業對默克爾細胞癌漠不關心，但一小羣研究人員仍在這樣的環境中工作。這些研究人員仍在爲患者實現更好的結果而戰——即使該行業正在分階段地退出免疫療法，研究人員發現爲這項工作籌集資金比以往任何時候都更加困難。”

當地時間2024年9月18日，美國生物醫藥行業媒體Endpoints News創始人John Carroll撰文自述患罕見病默克爾細胞癌的經歷。在治療的過程中，他對“抗癌”一詞有了更加深刻的認識，它不僅關乎一個癌症患者如何面對醫學力量的邊界，也關乎真實的製藥行業和醫學研究。

“這是一個地獄般的故事，生物醫藥行業對默克爾細胞癌漠不關心，但一小羣研究人員仍在這樣的環境中工作。這些研究人員仍在爲患者實現更好的結果而戰——即使該行業正在分階段地退出免疫療法，研究人員發現爲這項工作籌集資金比以往任何時候都更加困難。”John Carroll寫道。

和所有罕見病一樣，John Carroll的確診之路是漫長的。他最初發現自己有生病跡象是他的雙腿開始腫脹，但他那時候沒有放在心上。直到他發現自己的腎臟明顯停止工作，才立刻奔向美國山谷浸信會醫療中心（Valley Baptist）看急診。

ICU（重症監護室）的一位工作人員告訴他，有可能是淋巴瘤導致他的淋巴結腫大，並堵塞了他的腎臟。他在山谷浸信會醫療中心住院的第五天，主治醫生告訴他，根據初步活檢的結果，他患有具有默克爾細胞特徵的神經內分泌腫瘤，處於第四階段，也就是疾病的較晚期，唯一的方法是化療。

由於在那裡的就診體驗並不愉快，John Carroll選擇離開，去往著名的美國得克薩斯大學MD安德森癌症中心（MD Anderson）就診。事後回想起來，這是一種幸運。“如果我留在Valley Baptist並接受化療，默克爾細胞癌可能會在幾個月內復發，使我的生命快速走向終結。”他寫道。

默克爾細胞癌是一種罕見皮膚癌，美國每年約有3000例新病例被診斷出來。默克爾細胞癌和黑色素瘤有相似的表徵，患者的皮膚上看起來像有結節或凸起的瘀傷。John Carroll形容默克爾細胞是一個“快速有效的殺手”，無論癌細胞來自何處，一旦細胞開始分裂，到了晚期往往會失控。

一個不太好的消息是，MD Anderson的醫生告訴John Carroll，默克爾細胞癌已經擴散到他的淋巴結，淋巴結腫脹致其腎臟阻塞——這是第一個差點要了他的命的事。像John Carroll這樣的晚期病例，每年新診斷出來的約有1000例。

罕見意味着治療的缺位。“在美國，每年有1000例新病例的疾病並不是一個吸引藥企的市場。”他寫道。

對於晚期默克爾細胞癌患者來說，最初的標準治療是化療，但化療會抑制人的免疫系統，而這與對抗默克爾細胞癌需要做的事完全相反——這也是化療爲腫瘤患者帶來的改善通常很短暫的原因。默克爾細胞癌研究小圈子裡的科學家們認爲，現有的一些免疫療法很有潛力，包括伊匹木單抗（商品名：Yervoy）、納武利尤單抗（商品名：Opdivo）和帕博利珠單抗（商品名：Keytruda）。

公開資料顯示，伊匹木單抗是由2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Jim Allison發明，跨國藥企百時美施貴寶（BMY.US）製造並銷售的CTLA-4（人細胞毒性T淋巴細胞抗原4）免疫療法，是免疫檢查點抑制劑的先驅。納武利尤單抗的開發商也是百時美施貴寶，最早於2014 年7月獲批，是全球首個獲批上市的PD-1抑制劑。帕博利珠單抗由跨國藥企默沙東（MRK.US）開發，是免疫治療藥物的王者，在2023年爲默沙東創造了250億美元的收入。

研究者們認爲，對於免疫治療藥物的開發商來說，默克爾細胞是一個典型的唾手可得的果實。問題是收成太小，無法吸引潛在的行業支持者。

“默克爾細胞癌是免疫原性最強的腫瘤之一，美國華盛頓大學（University of Washington）和弗雷德·哈欽森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的默克爾細胞首席研究員保羅·恩吉姆（Paul Nghiem）和其他人很早就倡導一種釋放免疫系統的藥物來治療它。”他寫道，爲了驗證這種猜想，Nghiem和其他人去敲百時美施貴寶的門，想測試伊匹木單抗對默克爾細胞癌的作用，但遭到了拒絕。

同一時期，德國默克集團（MKKGY.US）推出了PD-L1抑制劑avelumab（商品名：Bavencio），主要用於治療默克爾細胞癌。John Carroll關注到，這家公司花了10年時間爲該藥物進行的臨牀試驗，但一系列重要研究都失敗了。

研究人員通過一項小型單臂II期研究對avelumab進行了測試，該研究涉及88名化療失敗的默克爾細胞癌患者的數據。結果顯示，有三分之一的患者對這種藥物有反應，大約十分之一的人完全應答（complete response，所有靶病竈消失，無新病竈出現，且腫瘤標誌物正常，至少維持4周）。86%接受隨訪的患者的反應持續至少6個月，在12個月時，有反應的患者數量下降到45%。

美國羅格斯癌症研究所（Rutgers Cancer Institute）的研究員霍華德·考夫曼 （Howard Kaufman）利用他在EMD Serono（德國默克在北美的名字）科學顧問委員會的角色來推動avelumab的研究，剛開始時並不順利。

“EMD Serono告訴我的第一件事當然是，默克爾細胞癌患者很少，我們永遠無法進行這項研究。”不過考夫曼說，“不，你不明白。病人很少，我認識每一位照顧他們的醫生。”他將繼續擔任avelumab治療默克爾細胞癌的試驗的首席研究員。考夫曼說，前述試驗歷時9個月，FDA在接收申請後僅2周就加速批准了avelumab。

2018年，研究人員完成了另一項小型研究，測試帕博利珠單抗對默克爾細胞癌的作用。結果顯示，帕博利珠單抗的總體響應率（ORR）爲56%，完全響應率爲24%。2018年12月19日，FDA加速批准了帕博利珠單抗用於治療復發的局部晚期或轉移性默克爾細胞癌。

第三種PD-1抑制劑是來自美國Incyte公司的retifanlimab（商品名：Zynyz），於2023年3月22日獲FDA批准加速上市，用於治療默克爾細胞癌。

John Carroll說，MD Anderson的腫瘤學家推薦他使用avelumab作爲首次對抗這種癌症的嘗試。目前爲止，還沒有人對默克爾細胞癌的免疫療法進行過任何隨機研究。John Carroll覺得，“這（隨機研究）不會發生。具有諷刺意味的是，缺乏隨機研究使免疫療法在歐洲被邊緣化爲二線療法。”

實踐經驗在很大程度上影響默克爾細胞癌的治療，是一種現實。“第二波默克爾細胞療法在很大程度上依賴於觀察工作和一對一的實驗。”John Carroll說。

“儘管人們普遍認爲默克爾細胞是免疫原性和細胞療法2.0的絕佳模型，但推動生物製藥領域免疫療法研發浪潮的投資爆發尚未在默克爾細胞中帶來任何新的、已獲批准的顯著改進。”John Carroll寫道，生物技術的繁榮在幾年前破滅之後，行業對小衆市場的熱情更少了，“默克爾細胞癌現在的最大問題是，找到資金進行研究比以往任何時候都更難。”

雖然處境艱難，但是對攻克默克爾細胞癌感興趣的科學家們仍然在堅持，有很多種實驗性項目正在進行中，包括IL-12（白介素12）、溶瘤病毒療法等。但是新療法的出現需要研發遊戲規則的改變。考夫曼說：“我認爲我們必須改變研究終點、研究設計，因爲我認爲它們都已經過時了。我擔心我們會因此而錯失真正有效的藥物。”