組學技術革命：從分子層面揭開疾病的面紗
熱力學第二定律告訴我們，熵增是必然的，有序終將走向無序，正如“水往低處流”，但“人往高處走”，生命的精彩之處正是通過不斷的生命活動將無序變爲有序的熵減過程。
一間屋子，需要不斷地收拾整理，纔會保持整潔，否則很快就會變得凌亂。我們身體內的一個個器官、組織、細胞也像一座座小工廠，每天收拾整理，維護生命活動的正常運行，也就是大家熟悉的“新陳代謝”。因此，體內的代謝過程是否正常也意味着體內生命活動是否正常進行。
以日常生活爲例，一日三餐中人體攝入糖，糖會被腸胃吸收，進入細胞參與代謝，但如果血糖含量過高，就暗示着體內代謝糖的途徑可能出現了問題，血液中的糖無法轉移。血糖過高的情況下，甚至暗示着參與糖代謝的“人體工廠”出現了問題，例如糖尿病。因此，人們常常將檢測血糖含量（而非尿糖含量）作爲診斷手段，判斷是否患有糖尿病。
按照上述思路，人們提出大膽的想法，是否可以通過檢測不同的代謝物，進而預測或診斷不同的疾病？如此，一系列組學分析技術逐漸發展併成熟起來。糖組學 （Glycomics）、代謝組學 （Metabolomics） 和比較相互作用組學 （Comparative Interactomics） 分別入選 2003 年、2005 年和 2006 年的《麻省理工科技評論》“全球十大突破性技術”。這些組學分別是什麼呢？爲什麼如此重要呢？
顧名思義，“組”表示的是某些個體的系統集合，糖組學是針對所有糖的集合的研究。同理，代謝組學則是針對人體所有代謝物的集合的研究。
有人就會問，爲什麼要研究糖呢？糖不就是我們日常生活中的食物、一種營養成分嗎？確實，糖可以作爲食物爲人體提供能量。但糖同時作爲生物大分子，也是人體細胞的重要組成部分。人體內的細胞無時無刻不在運轉，有些“機器”會老化或故障，這時就需要引入原材料進行修補更新，維持細胞的正常運轉。牛奶和雞蛋中的蛋白質、大米和饅頭中的糖類就是人體從外界攝取的原材料。
有趣的是，糖類在人體內發揮作用，和其他生物大分子（例如蛋白質）之間，並非存在楚河漢界，它們彼此之間也會互相幫忙，協同作用。因此具體來講，糖組學研究糖與糖之間、糖與蛋白質之間、糖與核酸之間的聯繫和相互作用。
其中最重要的相互作用就是糖基化，即蛋白質分子的某個位置會以某種形式連接上某個糖分子。這種糖基化修飾會進一步調整或者徹底改變蛋白質在生命活動中發揮的作用。
以新冠病毒爲例，自疫情以來，已有阿爾法、德爾塔和奧密克戎等多種變異類型。這些變異毒株之間的區別在哪裡？其中很重要的一點是，人們發現新冠病毒的刺突蛋白在不同毒株上的糖基化修飾方式存在很大的差異。不同的糖基化修飾方式意味着病毒不斷調整刺突蛋白這把鑰匙，想方設法打開人體細胞的大門。這一系列分析均得益於糖組學分析。
其實起初，大家對於糖的認知也非常淺顯，直至 20 世紀 80 年代，詹姆斯·保爾森（James Paulson）的團隊才分離出第一個糖基化酶基因，自這次里程碑事件後，糖基化的各類研究報道如井噴式涌現。但糖組學研究依舊是個工程量巨大的工作。僅以新冠病毒的刺突蛋白爲例，其至少有 24 個糖基化位點。這些位點在連接糖的可能性、連接的方式和糖的類型方面都存在差異。排列計算一下，刺突蛋白可遠遠不止“七十二般變化”。而這只是一個病毒上的一個蛋白。人體中有 4 萬個基因，每個基因可以編碼好幾個蛋白，如此計算下來，正如詹姆斯·保爾森所說的“搞清楚糖組學是噩夢般的存在”。
圖｜治癒之糖：詹姆斯·保爾森正在揭示糖的治療能力
2003 年，保爾森召集了來自各個領域的專家，潛心研究糖基化。十幾年來，團隊在多個國際雜誌中發表論文，分享 HIV 糖蛋白、H7N9 流感蛋白的糖基化等相關糖組學研究，爲相關傳染病的藥物開發提供了豐富的理論基礎。如今，我們不過只是咬了一口蘋果，嚐到了甜頭。期待不斷髮展的糖組學厚積薄發的那一天。道阻且長，行則將至。
在糖組學發展的同時，代謝組學也不甘落後。代謝與健康密不可分。疾病發生會影響代謝，同時若代謝紊亂也會引起疾病。因此人們希望檢測體內各類代謝物作爲標誌物，更早、更快、更精準地預測疾病。除了生活體檢中常見的血糖、血脂檢測，在各種其他類型疾病的檢測上，人們也一直深耕探索。
20 世紀 70 年代，研究人員利用氣相色譜技術對患者體液中代謝物進行分析，可被認爲是代謝組學的始祖。1983 年，荷蘭科學家首次使用核磁共振技術和色質譜聯用技術分析尿液中的代謝物。小分子代謝物的分析技術開始建立。
1999 年，代謝組學概念首次被提出，其定義爲生物體對病理生理或基因修飾等刺激產生的代謝物質動態應答的定量測定。
2005 年，美國北卡羅來納州科研三角園的代謝博隆（Metabolon）公司和馬薩諸塞州綜合醫院合作，利用代謝組學分析尋找肌萎縮性側索硬化（ALS）症的代謝標誌物。研究者分析了患者血液樣品中的 1000 多種小分子，通過海量數據的比對和篩選，他們最後找到了 13 種小分子，這些小分子在患者體內含量一直居高不下。這樣的檢測方法還需要大量臨牀實驗的驗證，爲後續建立快速有效的 ALS 檢測方法提供堅實的基礎。
近年來，代謝組學迅速發展，在疾病的發生、進程以及治療響應等階段發揮着重要的作用。例如與神經精神疾病領域相關的代謝組學研究在雜誌上報道的數量逐年增長，並多發表於高質量的期刊中。
圖｜近 10 年代謝組學相關文章
圖｜近 10 年代謝組學相關文章（IF＞10）
新冠病毒研究中，代謝組學也貢獻了必不可少的力量。2020 年 4 月，中國科學院武漢病毒所、武漢金銀潭醫院等多家單位合作在《國家科學評論》發表論文，針對健康、輕症、重症、危症組以及治癒組的血漿樣品進行代謝組和脂質組分析，發現多種代謝物在病情發展的過程中逐漸增多，治癒後的患者與健康人羣相比，血漿中多種代謝物和脂質存在顯著差異。
2020 年 5 月，西湖大學郭天南團隊在《細胞》雜誌上發表論文，通過血清樣品分析，篩選出了新冠重症患者特異性的 22 個蛋白質和 7 個代謝物；2020 年 10 月，華盛頓大學的詹姆斯·希思（James Heath）團隊在《細胞》雜誌上發表論文，利用代謝組學分析了輕度和中度新冠感染患者之間的狀態變化，並設計提出治療干預最有效的患者環境。類似的研究如雨後春筍，爲新冠病毒的藥物設計提供標誌物和潛在的治療靶點。
除去研究層面，2010 年 — 2020 年期間，美國和加拿大投資超億萬美元在北美促進代謝組學相關研究。此外，澳大利亞投資超過 4900 萬美元、荷蘭投資荷蘭代謝組學中心（Netherlands Metabolomics Centre）約 6900 萬美元、英國投資國家表型組中心（National Phenome Centre）約 4500 萬美元。多國在代謝組學上的投資，也促進了市場增長。2020 年，全球代謝組學市場規模約 19 億美元，預計到 2025 年，該市場規模將達到 41 億美元。
當然，使用代謝組學預測重大疾病，也有很多困難需要克服。最理想的狀態是，某種疾病對應某種特異性的標誌物，通過檢測標誌物，即可檢測疾病。但豐滿的理想也存在實際問題。首先疾病和標誌物之間很難存在一一對應、互不干擾的關係；其次每個人的身體狀況不同，體內標誌物含量也存在巨大差異，容易對後續的疾病診斷造成誤導；同時體內的代謝物千千萬萬，準確地分離標誌物也不是件容易事。
正如上文所述，獨立的糖組學和代謝組學研究可能會存在判斷失誤或準確度較低的問題，這也讓人們意識到單一的代謝組學不是萬能的。因此人們開始嘗試將每種組學技術聯繫起來、多種方法結合使用，例如糖組學、代謝組學、蛋白組學等，組合拳出擊，將疾病一網打盡。
這也就是 2006 年《麻省理工科技評論》“全球十大突破性技術”之一的比較相互作用組學的基本概念。
不論是蛋白組學、基因組學、糖組學、代謝組學，本質上都歸屬於物質之間的相互作用組學。千禧年初，科學家特雷·艾德克爾（Trey Ideker）提出概念，把生物體中的各個反應或通路比喻成“電路系統”。不同生物中存在着不同的電路系統。艾德克爾團隊報道了在酵母、果蠅、線蟲和瘧疾寄生蟲等生物細胞內的相互作用（電路系統），進而對其進行比較，找到物種在進化中的保守性和差異性，即比較相互作用組學。
這樣的生命“電路系統”基礎研究，有什麼重要意義呢？
以瘧疾寄生蟲爲例，其細胞內的“電路系統”和酵母、果蠅、線蟲以及人體等生物細胞的存在巨大差異。這個與衆不同的“系統”暗示了一個個藥物靶點。我們便可以根據寄生蟲與人體中“電路系統”的差異，設計一系列藥物攻擊瘧疾寄生蟲，但不對人體產生副作用。甚至，可以依據“電路”預測藥物在人體試驗中的效用。
2005 年的艾德克爾期待着 10 年後比較相互作用組學的發展。多年來，他的團隊也一直致力於該領域的發展，通過比較相互作用組學分析了多種病毒或細菌以及人體疾病，例如 HIV 病毒（艾滋病）、HPV 病毒（宮頸癌）、流感病毒和乳腺癌等涉及的“電路系統”。2020 年，艾德克爾和多位科學家根據新冠病毒的相互作用組學分析爲後續的藥物設計提供了堅實的基礎，相關結論發表於《科學》雜誌上。
除了比較物種（寄生蟲、果蠅、線蟲）之間的相互作用差異之外，人們也開始意識到即便是同一個人身上的不同細胞，比如腹部儲存脂肪的脂肪細胞和血液中運輸氧氣的紅細胞之間，也存在功能和機理的巨大差異。於是，單細胞分析（Single-Cell Analysis ） 開始發展，並被評爲 2007 年《麻省理工科技評論》“全球十大突破性技術”之一。
單細胞分析技術剛起步階段，科學家們主要致力於糖尿病、食道癌等疾病的單細胞分析，檢測單個細胞中 DNA、蛋白、脂類和多糖等的差異。但“針無雙頭利，蔗無兩頭甜”，在檢測上述物質時，一般需要設計親和物質從樣品中抓取特定的分子，進而分析。這也意味着，單細胞分析多是從已知分子的含量層面進行分析，對未知物質的分析能力較弱。
隨着 10 多年的積澱，單細胞分析也向多個領域滲透。
清華大學藥學院李寅青研究員開發單細胞核基因表達解析技術，追蹤和解析了成年人的脊髓神經再生過程，在脊髓神經修復領域有着重要的意義。此外，李寅青的團隊還開發了神經單細胞多組學技術，深入研究與遺傳性多動症等精神疾病相關的核心神經環路，爲篩選藥物靶點提供重要依據。李寅青研究員也因此成爲 2018 年《麻省理工科技評論》“35 歲以下科技創新 35人”的中國入選者之一。
2020 年，麻省理工學院和哈佛大學合作在《細胞》雜誌中發表論文，通過單細胞分析生成了人和小鼠的腸神經系統單細胞圖譜，推斷腸道中的神經元可以和多種其他類型的細胞“交流”。基於該研究，也可以更好地開發出治療功能障礙的新方法。
上述糖組學、代謝組學、比較相互作用組學和單細胞分析等一系列組學分析多年來在理論和技術層面的發展可謂突飛猛進，但依舊存在很大的改進和上升空間。目前組學分析主要應用於多種疾病的機理研究，還未大規模工業化地應用於藥物研發，但推本溯源，只有真正地瞭解發病機理，才能對症下藥。更何況，我們目前只是瞭解到各類組學技術的冰山一角，就已經收穫頗豐。未來的組學世界又會是什麼樣的呢？令人期待！
本文摘錄自：《科技之巔（20週年珍藏版）：全球突破性技術創新與未來趨勢》