2022年，諾獎得主James P. Allison參與發表了哪些論文？
詹姆斯·艾利森（James P. Allison），美國著名的免疫學家，得克薩斯大學安德森（M. D. Anderson）癌症中心免疫學教授和系主任。2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者，在“發現負性免疫調節治療癌症”中作出了重要貢獻。科學研究是一個長期的、系統性的、不斷推進的過程。2022年，Allison教授和他的團隊/合作伙伴們又有哪些新的研究發現呢？
詹姆斯·艾利森. 圖片來自M.D. Anderson官網
1、Interleukin-6 blockade abrogates immunotherapy toxicity and promotes tumor immunity
Cancer Cell. 2022 May 9; 40(5): 509-523. e6.
免疫檢查點阻斷（ICB）治療常引起免疫相關不良事件。爲了闡明潛在的免疫生物學，我們對ICB治療患者的腸道、結腸炎和腫瘤組織進行了深度的免疫分析，並在臨牀前模型中進行了同步研究。白細胞介素-6（IL-6）、中性粒細胞，以及趨化因子標記物在結腸炎組織中的表達高於正常腸組織；輔助性T細胞17（Th17）在免疫相關性小腸結腸炎（irEC）組織中較輔助性T細胞1（Th1）更常見。與抗程序性死亡受體1（抗PD-1）相比，抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（抗CTLA-4）在結腸炎患者中能誘導更強的Th17記憶。
小鼠模型中，抑制IL-6與改善腫瘤控制以及CD4+/CD8+效應T細胞密度增高有關，還伴有Th17、巨噬細胞和髓樣細胞的減少。在合併腫瘤的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中，與單獨使用ICB相比，抑制IL-6和ICB聯合使用增強了腫瘤排斥，同時減輕了EAE症狀。抑制IL-6聯合ICB可以解除自身免疫與抗腫瘤免疫的偶聯。
2、Perioperative nivolumab monotherapy versus nivolumab plus ipilimumab in resectable hepatocellular carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar; 7(3): 208-218.
研究背景：肝細胞癌術後複發率高。然而，目前還沒有獲批的新輔助或輔助治療標準方案。免疫治療已被證實可以提高晚期肝細胞癌的生存率。因此，該研究旨在評估可切除肝細胞癌圍術期免疫治療的安全性和耐受性。
方法：在這項單中心、隨機、開放標籤的II期試驗中，可切除的肝細胞癌患者被隨機分配（1:1），每2周靜脈注射240 mg納武利尤單抗（術前6周，最多給與3劑），隨後在輔助階段每4周靜脈注射480 mg納武利尤單抗，持續2年。或每2周靜脈注射240 mg納武利尤單抗（術前最多3劑），聯合1劑1 mg/kg伊匹木單抗靜脈注射，與術前第1劑納武利尤單抗同時應用；在輔助治療階段，每4周靜脈注射480 mg納武利尤單抗，持續2年，並聯合每6周靜脈注射1 mg/kg伊匹木單抗共4個週期。主要終點是納武利尤單抗聯合或不聯合伊匹木單抗的安全性和耐受性。次要終點是總體緩解率、進展時間和無進展生存期（PFS）。
研究結果：2017年10月30日至2019年12月3日期間，共納入30名患者，27名患者隨機分配至納武利尤單抗組（n=13）和納武利尤單抗+伊匹木單抗組（n=14）。聯合治療組3~4級不良事件的發生率高於單藥治療組（43% vs 23%）。最常見的不良反應包括AST和ALT升高。兩組均無患者因爲≥3級不良反應而推遲手術，27例患者中有7例取消手術，但均和不良反應無關。納武利尤單抗單藥組的預計PFS爲9.4個月（95%CI 1.47-NE），聯合治療組爲19.53個月（95%CI 2.33-NE）（HR：0.99，95%CI 0.31-2.54）。在探索性分析中，單藥組患者中有3名（3/13，23%）達到總體緩解，聯合治療組未出現。單藥組和聯合治療組的主要病理緩解率分別爲33%（3/9）和27%（3/11）。
結論：在可切除的肝細胞癌患者中，圍手術期納武利尤單抗單藥或與伊匹木單抗聯合治療似乎是安全可行的，支持肝細胞癌圍手術期免疫治療的進一步研究。
3、Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma
Nature. 2022; 611(7934):155-160.
在不可切除的晚期黑素瘤患者中，relatlimab（抗LAG-3單抗）和納武利尤單抗免疫聯合治療，較納武利尤單抗單藥治療提高了PFS。我們在可切除的臨牀III期或IV期低轉移性黑色素瘤（NCT02519322）患者中研究了該方案。患者接受2劑新輔助治療（納武利尤單抗 480 mg和relatlimumab 160 mg，每4週一次)，隨後接受手術治療，然後再接受10劑輔助免疫聯合治療。主要終點爲病理完全緩解（pCR）率。
在接受治療的30例患者中，聯合治療的結果是pCR率爲57%，總病理應答率爲70%。在新輔助治療階段中，未觀察到3-4級免疫相關不良事件。有任何病理應答的患者1年和2年無復發生存率分別爲100%和92%，而無病理應答的患者爲88%和55%（P=0.005）。基線時免疫細胞浸潤增加，治療期間M2巨噬細胞減少，與病理應答相關。
研究結果顯示，新輔助治療relatlimab聯合納武利尤單抗能提高pCR率。結合RELATIVITY-047研究的結果，進一步證實了這種新的免疫治療方案的有效性和安全性。
4、Immune checkpoint therapy: Forging ahead
Sci Transl Med. 2022 Nov 9; 14(670) ：eadf2947.
儘管免疫檢查點療法（ICT）爲特定癌症的部分患者帶來持續緩解，仍有大部分患者對這種療法沒有應答。免疫浸潤較少的腫瘤對ICT很少有反應；腫瘤微環境中其他免疫抑制性作用機制也會導致對ICT耐藥。推廣ICT療法在更廣泛適應症中的應用受到聯合療法數量、有限的患者羣體以及目前對腫瘤微環境中免疫調節網絡在時空範圍內的理解不足的限制。更全面地理解免疫系統及其如何受到腫瘤療法治療的影響（包括：臨牀試驗中患者的系統免疫監測，骨髓細胞和其他免疫細胞亞羣的探索，評估腫瘤微環境等）將幫助我們開發更有效、設計更合理的免疫療法組合。
5、A phase 1-2 trial of sitravatinib and nivolumab in clear cell renal cell carcinoma following progression on antiangiogenic therapy
Sci Transl Med. 2022 Apr 20; 14(641): eabm6420.
免疫抑制性髓細胞的積累是晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）對PD-1抑制劑產生耐藥的關鍵因素。在臨牀前模型中，酪氨酸激酶抑制劑sitravatinib通過調節免疫抑制性髓樣細胞，加強了對PD-1抑制劑治療的應答。我們進行了一項I-II期臨牀試驗，納入42名未接受過免疫治療、既往接受過抗血管生成治療後進展的ccRCC患者，評估sitravatinib聯合納武利尤單抗的最佳劑量方案。聯合治療無意料之外的毒性反應，ORR爲35.7%，中位PFS爲11.7個月，中位隨訪時間18.7個月後，80.1%的患者存活。基線情況下，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值與sitravatinib和納武利尤單抗療效相關。肝轉移患者表現出與無肝轉移患者相當的持久應答。此外，相關研究表明，sitravatinib治療後，周圍和腫瘤微環境中的免疫抑制性髓樣細胞減少。本研究爲提高晚期ccRCC抗PD-1治療的療效提供了一種合理設計的組合策略。
圖：腫瘤應答情況和應答時間
6、T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis
Nature. 2022 Nov; 611(7937): 818-826.
免疫相關不良事件，特別是心肌炎等嚴重不良反應，是免疫檢查點抑制劑（ICIs）在癌症治療中應用的主要挑戰。ICI相關性心肌炎（ICI-MC）的發病機制尚不清楚。Pdcd1-/- Ctla4 +/-小鼠有助於闡明ICI-MC的臨牀病理特徵，包括心肌T細胞浸潤。在本研究中，我們使用來自Pdcd1-/-Ctla4+/-小鼠心臟免疫浸潤的單細胞RNA和T細胞受體（TCR）測序，明確克隆效應CD8+ T細胞爲優勢細胞羣。使用抗CD8-耗竭，而非抗CD4-耗竭的抗體治療，可以提高Pdcd1-/-Ctla4+/-小鼠的存活率。胸腺中不存在的、心臟特異性蛋白α-肌球蛋白，被鑑定爲來源於暴發性心肌炎小鼠的三種主要組織相容性複合體I-限制性TCRs的同源抗原來源。三名ICI-MC患者的外周血T細胞被α-肌球蛋白肽擴增。此外，這些α-肌球蛋白擴增的T細胞與患病的心臟和骨骼肌共享TCR克隆型，這表明α-肌球蛋白可能是ICI-MC中一個重要的自身抗原。這些研究強調了細胞毒性CD8+T細胞的關鍵作用，確定了ICI-MC中的一個候選自身抗原，並對ICI毒性的發病機制有了新的認識。
7、A Phase 2 Study of Nivolumab Combined with Ibrutinib in Patients with Diffuse Large B-cell Richter Transformation of CLL
Blood Adv. 2022 Oct 26; bloodadvances. 2022008790.
Richter轉化（RT）是慢性淋巴細胞白血病（CLL）罕見的併發症，預後不佳。PD-1/PD-L1的上調驅動了RT患者的免疫逃避。我們假設，PD-1抑制劑納武利尤單抗與BTK抑制劑（BTKi）伊布替尼（ibrutinib）聯合使用，或可增強腫瘤細胞殺傷。我們開展了一項由研究者發起的II期臨牀試驗，評估納武利尤單抗+伊布替尼聯合治療瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）RT和CLL患者的療效。納入的患者年齡≥18歲，肝腎功能正常。4周爲一個週期內，患者每2周接受一次納武利尤單抗治療，最多共二十四個週期。標準劑量伊布替尼從第二個週期開始，持續治療直至進展。
共納入24例RT患者，中位年齡64.5歲（47-88歲），10例（42%）患者之前接受過RT治療，13例（54%）患者之前接受過BTK抑制劑治療。共有10例患者（42%）有應答，中位應答持續時間爲15個月，中位OS爲13個月。 24例患者中有4例（17%）出現免疫檢查點抑制劑相關免疫毒性。
CLL隊列中納入10例患者，其中3例由部分緩解轉爲完全緩解，1例爲2級免疫毒性。納武利尤單抗聯合伊布替尼是DLBCL RT患者的有效方案，總應答率爲42%。鑑於RT患者的治療選擇有限，免疫檢查點抑制劑提供了一種潛在的治療選擇。
8、Intestinal toxicity to CTLA-4 blockade driven by IL-6 and myeloid infiltration
J Exp Med. 2023 Feb 6; 220(2): e20221333. Epub 2022 Nov 11.
免疫檢查點阻斷（ICB）已經徹底改變了癌症治療，但免疫相關不良事件（irAE）可能會限制生活質量和治療的持續。增加對irAE機制的瞭解有助於尋找減輕其損害的方法。爲了解決這個問題，我們研究了腸道穩態免疫被破壞後，小鼠是否對抗CTLA-4（αCTLA-4）介導的毒性產生敏感性。αCTLA-4在具有腸道炎症、急性胃腸道感染、糞便微生物菌羣移植不良或右旋糖酐硫酸鈉給藥的遺傳易感小鼠中可驅動炎症和結腸組織損傷的增加。我們發現了αCTLA-4介導的irAE的免疫特徵，包括結腸中性粒細胞積累和全身白介素-6（IL-6）釋放。IL-6阻斷聯合抗生素可減輕炎症易感小鼠的腸道損傷，提高αCTLA-4的治療效果。腸免疫信號在ICB結腸炎患者的活組織檢查中得到驗證。這提供了新的減輕irAE的同時提高ICB療效的潛在方法。