白細胞濾器在惡性腫瘤手術患者自體血回輸中的研究及應用進展
吳曼迪 程勇 郭建榮
海軍軍醫大學附屬公利醫院麻醉與圍術期醫學部，上海 200135
國際麻醉學與復甦雜誌,2024,45(07):745-748.
DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20230803‑01079
基金項目
國家自然科學基金（82170225）；
上海市浦東新區衛生系統重點學科羣建設項目
（PWZxq2022‑05）；
上海市浦東新區科技發展基金事業單位民生科研專項項目
（醫療衛生）（PKJ2022‑Y27）
REVIEW ARTICLES
【綜述】
全球癌症發病率逐年增加，部分原因是腫瘤學的進步導致癌症患者的存活率增加。根據美國癌症協會的數據顯示：2024年預計美國將發生2 001 140例癌症新發病例和611 720例癌症死亡病例。自2000年以來，中國癌症的發病數和死亡數以及癌症的粗發病率和病死率逐漸增加，據估計，2022年中國約有4 824 700例新發癌症病例和2 574 200例新發癌症死亡病例。而惡性腫瘤患者手術中常發生大出血導致消耗大量庫血；據世界衛生組織統計，惡性腫瘤患者輸血約佔庫血的1/3。
術中回收式自體輸血（intraoperative cell salvage, IOCS）在手術過程中易於操作，與同種異體輸血比較，IOCS可以減少異體輸血相關的免疫調節風險；但在惡性腫瘤手術期間，術中收集的血液含有腫瘤細胞，理論上IOCS可能重新輸注惡性腫瘤細胞引起腫瘤擴散和復發。有研究報道，使用白細胞濾器（leukocyte depletion filter, LDF）進行過濾可以防止惡性腫瘤細胞的污染，IOCS聯合LDF（IOCS‑LDF）可能是治療腫瘤手術中大量出血的一種有前景的技術。IOCS‑LDF不僅可以保持紅細胞在溶血、膜的完整性和滲透阻力方面的質量，且癌症患者輸血需求通常大於預期，IOCS‑LDF的研究對患者具有價值。本文就近年來國內外相關研究，對LDF在惡性腫瘤手術IOCS中的研究及應用進展進行綜述。
1 LDF去除腫瘤細胞的原理
1.1 LDF簡介
1928年，病理學家Fleming第一個使用棉絮塞作爲過濾器從血液中去除白細胞。目前常用的LDF以新型聚酯纖維和膜狀濾材的扁平結構爲基礎，由多層編制狀緊密堆積的小孔徑微纖維網製成，醋酸纖維素或棉被聚酯纖維取代，其清除有核細胞的機制爲根據細胞大小進行物理攔截和電荷吸附。
根據白細胞濾過膜孔徑大小可將LDF分爲兩種：常規LDF（濾過膜孔徑40 μm）和改良LDF（濾過膜孔徑12~18 μm）。
1.2 LDF去除腫瘤細胞的可能機制
關於通過LDF去除腫瘤細胞的機制，尚無確切研究。但LDF去除白細胞的機制爲3種被動機制（阻斷、橋接和攔截）和一種主動機制（黏附），主要機制是黏附，過濾器材料上的范德瓦耳斯力和靜電力吸引帶負電荷的白細胞，使其黏附在過濾器上。與白細胞過濾一樣，幾種不同機制可能有助於過濾期間腫瘤細胞的清除：① 大的腫瘤細胞簇可被機械捕獲；② 較小的腫瘤細胞簇或單個癌細胞可通過非特異細胞黏附被去除；③ 或因爲腫瘤細胞表面負電荷而黏附到聚酯過濾器的正電荷表面而被清除。其中最重要的機制是黏附。表面電荷、表面潤溼性和表面粗糙度在黏附過程中起關鍵作用。此外，已證明從血液中去除血漿有利於過濾過程中去除白細胞，而這在腫瘤細胞的清除中同樣適用。
1.3 LDF可用於惡性腫瘤手術中自體血回輸的原因
LDF在惡性腫瘤手術IOCS中的應用減少了回輸血中惡性腫瘤細胞的數量，對回輸血液的最終質量無不良影響。目前，LDF可用於惡性腫瘤手術IOCS主要源於以下幾點：① 多數腫瘤患者血液中普遍存在循環腫瘤細胞，經LDF處理後，能有效降低輸入腫瘤細胞的可能性，LDF幾乎可以完全清除自體血中的腫瘤細胞；② 腫瘤細胞經LDF濾過後通常已不具備增殖活性，一般膜結構已被破壞，細胞膜上的黏附依賴性生存信號缺失，即使輸入含有腫瘤細胞的自體血，腫瘤細胞也會迅速被清除，此時的腫瘤細胞已喪失了適宜其生存的組織內環境，即便有殘留腫瘤細胞也是單個而不能形成簇，不能在機體內進行分化增殖；③ LDF能更有效清除白細胞，對機體免疫功能影響更小，不會引起免疫抑制。此時，回輸入血的腫瘤細胞會更容易被免疫系統清除，降低腫瘤細胞入血引起腫瘤血源性轉移復發的可能性。
2 LDF用於惡行腫瘤手術IOCS安全性的臨牀證據
2.1 LDF後血液中的腫瘤細胞
經LDF處理後，血液中的腫瘤細胞會被濾除或減少，幫助減少體內循環的腫瘤細胞數量，從而可能減少腫瘤轉移的風險。這已在多種類型手術中得到證實。如Rajasekaran等的研究回顧了109例活檢證實的肉瘤或骨轉移瘤手術患者，其中95例行LDF印跡細胞學分析，32例回輸血液行外周塗片檢查，在任何樣本中均未發現腫瘤細胞。
另外，脊柱是骨轉移性病變中最常見的部位，是繼肺和肝之後的第三大最常見轉移部位。轉移性脊柱腫瘤手術中常發生大量失血，對癌症患者的發病率與病死率產生不利影響。Kumar等的研究中，11份經LDF處理後的樣本中有8份的腫瘤細胞計數爲0，證明LDF是去除腫瘤細胞的有效工具。
除運動系統腫瘤外，Martin等的研究納入了10例轉移性結直腸癌肝大部切除術患者，10例胰腺癌胰十二指腸切除術患者，術中收集術野血液經IOCS‑LDF處理後，未在過濾血液中發現任何細胞角蛋白陽性的癌細胞。王金夥等研究表明，回收肝癌手術患者術野血液經IOCS‑LDF處理後，肝癌細胞的數量及活力均明顯降低，且肝癌細胞多單個存在不能形成簇。這些研究表明，LDF的應用顯著降低了消化系統腫瘤患者手術期間重新引入腫瘤細胞的風險。
LDF的應用同樣適用於肺癌和生殖系統腫瘤的患者，Perseghin等探討LDF對肺癌患者IOCS中腫瘤細胞的影響，研究納入16例不同類型的肺癌手術患者（男性15例，女性1例），收集術野血液，IOCS處理後‑LDF過濾前的血液經蘇木精‑伊紅染色後有9例樣品中發現惡性腫瘤細胞，多爲乳頭狀結構的大細胞簇、小細胞羣（10個細胞）或罕見的孤立細胞；而經LDF過濾後，僅可檢測到細胞碎片或偶爾受損的單核細胞，沒有任何腫瘤細胞污染。Catling等回顧了50例婦科惡性腫瘤患者，包括子宮內膜癌、宮頸癌或卵巢癌，所有患者血液樣本中均未發現活的、有核的惡性腫瘤細胞完整通過IOCS‑LDF系統。通過對上皮細胞系腫瘤細胞上的細胞角蛋白進行敏感、特異的免疫組織化學標記，在IOCS‑LDF處理後的回收血液中未檢測到存活的惡性腫瘤細胞。
2.2 應用LDF後的遠期預後
除實驗室證據外，大量臨牀遠期預後數據也進一步證實了應用LDF的可行性。Kang等的一項回顧性隊列研究納入因結直腸癌轉移而接受部分肝切除術的患者147例，其中接受IOCS‑LDF處理自體血回輸的患者74例，未輸血的患者73例，結果表明IOCS‑LDF組的中位生存期爲59個月，未輸血組爲54個月，兩組差異無統計學意義；IOCS‑LDF組的無復發生存期爲13.7個月，未輸血組爲18.7個月，採用Cox迴歸模型，調整臨牀和手術因素的影響，得出兩組之間的無復發生存期保持相似。Kim等的一項回顧性隊列研究中，LDF組肝細胞癌患者活體肝移植的長期結局優於未使用LDF組，且LDF組腎功能不全、出血、尿路感染的發生率更低。
此外，LDF在泌尿系統腫瘤患者中的安全性也同樣得到證實。Gray等的研究表明，術中接受IOCS‑LDF的前列腺癌手術患者，與未接受的患者比較，無病生存期差異沒有統計學意義，且顯示出接受LDF的患者存在無病生存期更長的趨勢。Ubee等的一項前瞻性隊列研究納入50例接受前列腺癌手術的患者（IOCS‑LDF組25例，非IOCS組25例），IOCS‑LDF組患者同種異體血輸血率和輸血需求較非IOCS組更低；觀察16個月，隨訪患者前列腺特異性抗原顯示，IOCS‑LDF組的腫瘤複發率也較低。除前列腺癌外，膀胱癌是全球第二常見的泌尿系統惡性腫瘤。在開放式根治性膀胱切除術中，失血量平均超過600 ml，超過1/3的患者需要輸血。Myrga等研究了膀胱切除術患者中使用IOCS‑LDF的安全性和短期結局，結果表明，使用IOCS‑LDF的患者在短期併發症、病死率和癌症復發方面與未使用的患者差異無統計學意義。
3 小結與展望
現有臨牀和研究資料顯示，LDF在惡性腫瘤手術IOCS中的應用似乎並不會增加惡性腫瘤轉移和複發率，不會降低患者生存率，具有節約庫血、降低同種異體輸血風險、減少住院時間、改善預後、更具成本效益等多種優勢。在一些文獻中，IOCS‑LDF被認爲是最安全的選擇，使用新一代LDF減少癌細胞，過濾效率可達到99.6%~99.9%。2018年麻醉醫師協會指南明確指出在惡性腫瘤手術IOCS中應考慮聯合使用LDF。但LDF仍存在一些不足：有研究報道，術中輸注經LDF過濾血液後發生急性低血壓，停止輸注後血壓恢復。這可能與血小板黏附於LDF時暴露於負電荷所產生的緩激肽有關；另一方面，因LDF去除腫瘤細胞的原理與白細胞相似，所以二者之間存在競爭，當有核細胞總數超過LDF的濾過上限時，可能漏出腫瘤細胞；而且，IOCS‑LDF在臨牀中的應用除面臨倫理問題外，還缺乏相關基礎研究進一步證實LDF在惡性腫瘤手術IOCS中的安全性和可行性。所以，迫切需要多中心隨機對照研究和更多循證依據來證實LDF在惡性腫瘤手術IOCS的應用優勢。
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