Cell子刊：吳江維/李曉苗團隊證實，生酮飲食減肥的關鍵在於GDF15

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肥胖的流行導致代謝性疾病、心血管疾病甚至癌症的健康負擔增加，影響着全球超過9億人。因此，肥胖對人類健康構成了巨大威脅，並給公共衛生系統帶來了沉重的負擔。由於運動干預的效果不佳以及抗肥胖藥物的安全性問題，飲食調整已被提出作爲肥胖管理的有效策略和基石。

在過去的幾十年裡，人們投入了大量精力探索各種碳水化合物、蛋白質和脂肪水平的宏觀營養成分，以及間歇性禁食等熱量限制手段。然而，沒有一種適用於所有肥胖症管理的飲食。重要的是爲個體量身定製飲食建議並優化依從性。

生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種高脂肪、高蛋白質和極低碳水化合物（或無碳水化合物）的飲食模式，已成爲肥胖管理的替代選擇。

生酮飲食已被證實是一種成功的飲食方法，在過去十年中迅速引起了研究關注。它增加了循環系統中的酮體，可作爲葡萄糖的替代能源。在小鼠中，生酮飲食已被證明可以降低血糖，提高胰島素敏感性，甚至提高壽命和“健康跨度”。

而在人類中，自20世紀70年代以來，生酮飲食已被用於減少癲癇患者的發作。目前，生酮飲食正在評估用於多囊卵巢綜合徵、多囊腎病、慢性疼痛、神經退行性疾病、流感病毒感染、癌症等疾病的治療，以及作爲普通個人或專業運動員的營養方法。在這些多功能中，生酮飲食對肥胖管理的有益影響吸引了大量關注和許多追隨者，然而，其潛在機制目前仍然不清楚。

2023年12月5日，西北農林科技大學吳江維課題組聯合西京醫院內分泌科李曉苗課題組，在Cell Metabolism期刊發表了題爲：GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss 的研究論文 【1】 。 該研究表明GDF15是生酮飲食誘導的體重減輕的主要決定因素，並進一步揭示了其作用機制。

該研究表明，生酮飲食降低了人類、豬和小鼠的能量攝入和體重，並伴隨着循環GDF15水平的升高。 在GDF15或其受體GFRAL敲除的小鼠中，生酮飲食的這些有益代謝效應消失了，表明了GDF15-GFRAL信號通路在生酮飲食介導的體重減輕中起着重要作用。

該研究還證明了生酮飲食誘導的GDF15源於肝臟PPARγ的激活。生酮飲食對肥胖管理的有益效果在肝臟Pparγ敲除小鼠中顯著降低，而這可以通過AAV遞送的Gdf15基因過表達或重組GDF15蛋白顯著恢復。

總的來說，這項研究揭示了以前未探索的GDF15依賴機制，該機制是生酮飲食介導的肥胖管理的基礎。

生長分化因子15（GDF15） 是轉化生長因子β（TGF-β）超家族的一個獨特成員，於20世紀90年代末被多個實驗室首次鑑定。在廣泛的細胞應激（例如肥胖、心臟和腎臟衰竭、慢性肝病和各種癌症）和線粒體疾病中，GDF15的循環水平顯著升高，被廣泛認爲是一種有潛力的生物標誌物。GDF15的表達可以在多種組織（例如肝臟、腎臟、腸道和胎盤）中受到多種不同刺激誘導。

在肥胖誘導條件下，通過轉基因過表達GDF15或使用藥物激活GDF15可改善代謝參數，因此，GDF15成爲肥胖預防和治療的新靶點。 其同源受體GFRAL於2017年底被鑑定。這些突破性發現激發了人們探索GDF15的調節及其在肥胖治療中的熱情。

GDF15的一個特徵是抑制食物攝入，多項研究反覆表明，生酮飲食的動物的食物攝入量減少，這表明GDF15與生酮飲食的肥胖管理之間存在潛在聯繫。

在這項研究中，研究團隊探討了GDF15在生酮飲食介導的體重減輕和相關有益代謝效應中的作用。

該研究顯示，生酮飲食可誘導循環GDF15的輕度升高，從而抑制能量攝入並減少體脂量。使用Gdf15 −/− 或Gfral −/− 小鼠模型，證明了GDF15-GFRAL軸對生酮飲食帶來的體重減輕效果至關重要。該研究還進一步證實了生酮飲食誘導的GDF15源於肝臟PPARγ的激活。生酮飲食對肥胖管理的有益效果在肝臟Pparγ敲除小鼠中顯著降低，而這可以通過AAV遞送的Gdf15基因過表達或重組GDF15蛋白顯著恢復。總的來說，這些研究結果揭示了生酮飲食對肥胖管理的效果依賴於GDF15。

而在2022年2月，吳江維教授團隊在PLOS Biology期刊發表了題爲：Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction 的研究論文【2】。

該研究發現並證實抗癌藥喜樹鹼能夠促進GDF15表達水平，從而抑制小鼠的食物攝入，發揮抗肥胖作用。這項研究爲開發抗肥胖藥物提供了一條有希望的新途徑。

西北農林科技大學博士研究生盧軍鋒、已畢業碩士朱夢清、夏博副教授及西京醫院內分泌科張娜娜醫生爲論文共同第一作者，西北農林科技大學吳江維教授、西京醫院內分泌科李曉苗主任爲論文共同通訊作者。

論文鏈接：

1. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.003

2. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001517