常用鎮痛藥物芬太尼可致幼鼠自閉症樣行爲，同濟大學醫學院專家團隊發表最新研究

常用鎮痛藥物芬太尼可致幼鼠自閉症樣行爲。日前，由同濟大學醫學院麻醉與腦功能研究所常務副所長申遠教授團隊和其他團隊研究人員合作的相關研究論文發表於國際麻醉學領域著名期刊《英國麻醉學雜誌》。

該研究通過動物實驗模擬對幼兒多次麻醉手術過程中使用阿片類鎮痛藥芬太尼的過程，發現芬太尼能通過激活mu阿片受體引起幼年小鼠大腦前扣帶皮層（ACC）中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的亞基Grin2b基因啓動子區高甲基化，導致其mRNA和蛋白表達下調，最終造成新生小鼠遠期出現自閉症樣行爲。

自閉症譜系障礙（ASD），又被稱爲孤獨症，是一種神經系統發育性疾病，其發病機制和誘發因素尚未完全釐清。

ASD發病率高，患者主要表現爲語言以及社交障礙，刻板行爲和焦慮。由於兒童時期即發病，所以患者也被稱爲“星星的孩子”。遺傳因素和外界環境因素都可能造成ASD，而外界因素通過表觀遺傳學調節造成大腦中重要基因表達異常可能是ASD發生的主要原因之一。

此前研究報道，多次全身麻醉手術會造成幼兒遠期認知功能的損傷，但由於麻醉手術過程中影響因素衆多，單個麻醉藥對幼兒大腦發育的影響尚不明確。

本研究針對兒童麻醉手術過程中常用鎮痛藥物芬太尼，通過對出生第6天（P6）的雌性和雄性新生幼鼠進行3次隔天（P6，P8，P10）注射芬太尼，以模擬幼兒進行多次麻醉手術的鎮痛過程進行研究。

經過上述處理的小鼠在出生第30天出現明顯的自閉症樣行爲表現；而在注射芬太尼1小時後給予芬太尼拮抗劑納洛酮注射的小鼠並未出現的自閉症樣行爲。以上結果提示，芬太尼可能造成幼年小鼠出現遠期的自閉症樣行爲表現，該效應可被拮抗劑納洛酮所逆轉。

此外，研究人員還發現在小鼠出生後第6/8/10天在大腦前扣帶皮層（ACC）立體定位注射mu阿片受體激動劑DAMGO，激活該區域的mu阿片受體，同樣可在第30天誘導出自閉症樣行爲，同時出現ACC腦區Grin2b基因表達的降低。研究者進而於芬太尼處理後（P10）在ACC中注射慢病毒以過表達Grin2b，發現小鼠的自閉症樣行爲中的焦慮和社交障礙得到了顯著緩解。

該研究揭示了多次芬太尼暴露通過激活ACC中mu阿片受體，導致該區域NMDA受體Grin2b基因超甲基化及蛋白表達降低，造成幼年小鼠遠期出現自閉症樣行爲。

專家明確表示，本研究首次在動物上發現芬太尼對幼鼠自閉症樣行爲的影響，但目前尚無臨牀研究報道芬太尼在人體具有類似作用。由於並且麻醉手術過程十分複雜，影響因素衆多，且新生兒的神經發育個體化差異巨大，本研究的臨牀意義尚不明確。但期望本研究的發現能促使未來更多研究，深入探討麻醉鎮痛藥對於發育大腦的影響。

同濟大學醫學院博士研究生盛志豪和助理教授劉起東爲本文的共同第一作者。同濟大學醫學院博士研究生程淳、同濟大學附屬上海市第一婦嬰保健院李夢竹博士等對本研究做出了重要貢獻。哈佛大學醫學院麻省總醫院謝仲淙教授和申遠教授爲本文的共同通訊作者。本研究也得到同濟大學醫學院鄭加麟教授和熊利澤教授的大力支持。

作者：李晨琰 盛志豪

編輯：李晨琰

責任編輯：姜澎

*文匯獨家稿件，轉載請註明出處。