合成生物學將於何處、如何紮根？

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合成生物學，這個尖端的複合學科，或將重塑這世界上大多數物質的生產方式，重塑經濟與產業的運作形式，重塑人們的生活，並且帶來極其可觀的經濟利益。

每一項新技術的出現都是無比鼓舞人心的，但其商業化的路程常常歷經艱辛，而研究成果的轉化和應用則標誌着新技術的落地生根。合成生物學的產業應用正在逐步探索中，發酵工程、醫療健康、能源和農業等諸多領域，或可期待在不久的未來，迎來畫龍點睛的一筆。

合成生物學，如何改變世界

如果說人類發展的本質，就是對自然環境的利用和改造，那麼生物資源可謂是自然環境中最大的主體，也是我們謀求未來發展的最大寶藏。

遠古時代，茹毛飲血以果腹，鑽木取火以求生；而後萬年，古代農業長足發展，發現中草藥，使用抗生素，以轉基因技術、太空輻射育種，石油、煤炭成爲現代能源化工行業的基石……

人類直接或間接地利用生物資源，然後對其進行不斷地改造，使生物體更加符合人類的發展需要。

野生香蕉與野生玉米[1]

我們食用的水果和糧食，經過數千年的培育，其樣貌早已距最初有了天翻地覆的變化。再比如青黴素，經過不斷選育，其產量已較初期40單位/ml提高了2500倍，從價比黃金到廣泛應用於臨牀。

過往的生物體改造取得了巨大的成就，但這些改造往往是漸進的、孤立的，僅侷限於增強生物產物，而欠缺於創造出具有全新功能的生物體。

合成生物學，或許是能夠解決這個巨大痛點的最有效方式。

合成生物學並不是某一種里程碑式的新技術，而是一個高度交叉融合的新領域，它綜合了生物技術、基因工程、分子工程、系統生物學等多個領域的技術方法，並將工程學的標準化、去耦合和模塊化的思想融入到生物改造中，在諸多領域中的現有技術上不斷突破。

對合成生物學的常見誤區是將其等同於生物合成或者說發酵工程。顧名思義，合成生物學即是合成出生物體，而生物合成，則是以生物體去合成其他物質，因而合成生物學更多是爲生物合成或發酵工程提供定製化的生物體。合成生物學的目標是“定製”合成生物元器件、生物體、生物系統等目標產物，並且將其過程標準化。

總體來說，合成生物有兩種途徑，Top-Down（自上而下）和Bottom-Up（自下而上），前者向現有細胞中引入新功能，後者則是直接創建新的生物元器件，並通過搭建元器件形成更爲複雜的生物系統，直至創造人工細胞和人工多細胞生命體。

合成生物的兩種途徑[2]

而合成過程的標準化，類似排列組合搭積木。將設計好的具有特定功能的生物元件，用工程學的的思路，輔以DNA合成、DNA組裝、基因編輯等技術手段，共同完成一套生物體系的定製合成。

就合成的不同級別而言，合成生物學可以分爲分子級別、亞細胞級別、細胞級別、組織乃至以上級別。分子級別的合成是改造一切生物體的基礎，而細胞級別的合成，則是爲目前在發酵（底盤細胞改造）、醫學（各類免疫細胞療法、溶瘤病毒）等各個領域的應用直接提供材料。

在分子級別的層面，應用最爲廣泛的方法是通過生化手段合成寡核苷酸、肽段、甚至全基因。在亞細胞層面上，主要開展的是關於人造細胞器的研究，比如人工合成葉綠體、線粒體、染色體，以實現特定功能。

目前最受關注的是細胞級別的合成，通過改造細胞，既可以生產長鏈二元酸、角鯊烯、法尼烯等特定物質，也可以在細胞或病毒的現有基礎上構建特殊功能。最具代表性的技術是改造免疫細胞，在免疫細胞上增加嵌合抗原結構，以形成對腫瘤識別能力更強的Car-T技術。

就組織及以上級別而言，合成技術目前尚處於研究階段，研究方向包括生物打印技術、依託支架形成人工組織等等。類器官是目前研究進度較快的方向，通俗來講，就是在患者體外構建一個類似體內的器官環境，形成患處器官的“替身”，在“替身”上針對性給藥，從而更加精準地篩選藥劑並確定劑量，最後轉移至患者身上完成實際治療。

以上，我們初步揭開了合成生物學的神秘面紗。我們傾向於將合成生物學稱爲一種能量巨大的“新路徑”，其標準化定製合成模式的應用範圍遠遠不限於特定物質的製造，而是廣泛地觸及醫療、能源、農業、環境等多個產業。合成生物學，既是開啓未來經濟和產業新格局的鑰匙，也是重塑人們未來生活新面貌的畫筆。

合成生物學與部分學科的交叉關聯關係

一鍵升級，發酵工程的“催化劑”

在合成生物學衆多的應用領域中，發酵工程是目前最主流、最受關注的領域。

發酵是人類利用微生物最早的典型案例。現代通過發酵工程生產的產品衆多，傳統產品如酒精和醋酸，醫藥產品如胰島素、干擾素、生長激素、抗生素和疫苗，農業產品如殺蟲劑、發酵肥料、生物除草劑，化工產品如氨基酸、香料、酶、維生素、各類蛋白質和其他生物高分子等等。

合成生物學在發酵工程中的應用，主要是通過使用生物體生產維生素、氨基酸、聚合物材料等目標產物，或爲生物合成、生物發酵等提供符合特定條件、滿足特定功能的菌株，最終通過消耗生物完成合成。

根據McKinsey（麥肯錫，全球管理諮詢公司）的統計數據，人類目前所使用的約70%的材料可以通過發酵工程產出，而使用合成生物學創造的生物體作爲原材料，能夠極大地增強發酵工程的速度和質量。

合成生物學在發酵工程中應用的核心技術問題是對代謝途徑的掌控。如果目標產物的某些基因不適合大規模培養，那我們就可以將其引入到易於培養的底盤細胞中，進而以通用、節能、環境友好的微生物發酵工廠代替大型養殖場、農場和需要特殊條件的微生物培養器，此類操作被稱爲天然合成途徑在培養友好生物體中進行的異源表達。

要實現對代謝途徑的精細操控，則需要進一步對代謝通路鏈條進行精確動態調整，使通路中的各種酶及中間產物的活性和表達量恰好等於最佳代謝通量，從而避免酶和中間產物的不足或過度累積影響最終產物的產出量。此外，還需要將合成生物學設計的基因迴路，在特定時間、環境條件下進行切換，使不同的基因迴路在合宜的情況下轉換爲代謝通路，以實現菌體生長和生產的動態平衡，達到生產效率的最大化。

合成生物學還可以爲發酵工程增加各類功能，以降低培養要求和成本，加強代謝能力。例如，在好氧培養中，我們可以在底盤細胞中增加表達氧氣運輸的相關蛋白，使細胞獲取氧氣的能力更強，提升培養密度，降低對培養環境的需求。

合成生物學在發酵工程中的應用，可以概括爲“升級換代”，往往是以新的生物代謝途徑生產已形成一定市場格局的材料。

以紫杉醇的生產爲例。

紫杉醇提取自紅豆杉屬的植物樹皮組織，是第一個在天然植物中提取的化療藥物，它的問世被譽爲1990年代國際抗癌藥物的三大成就之一。紫杉醇至今仍然是腫瘤化療治療中的常見藥物之一，它可以通過穩定和增強微管蛋白的聚合能力來抑制微管解聚，進而抑制細胞的有絲分裂，輔助達到化療效果。

紫杉醇的主要來源是紅豆杉，但天然紅豆杉的生長週期長達100-250年，僅就紅豆杉成材而言，也需要15-20年時間。紅豆杉樹皮中，紫杉醇的含量僅有萬分之一至萬分之六，砍伐一棵天然紅豆杉僅能提取不足1克的紫杉醇。

1990年，中國人均GDP約爲1700元人民幣，但1克紫杉醇的最高售價已經達到了2000美元。面對如此昂貴的成本，病人難以負擔，盜挖紅豆杉現象猖獗。雲南省擁有中國80%、世界50%的野生紅豆杉，2002年雲南省森林公安的抽樣調查顯示，92.5%的紅豆杉被剝皮或被伐，雲南紅豆杉遭遇了毀滅性的破壞。

因此，科學家們不斷探索人工生產紫杉醇的方式，化學合成/半合成途徑較早打通，但因步驟多、收率低而無法實現商業化，仍然難以擺脫對紅豆杉資源的依賴。

但現在，通過合成生物學技術的不斷髮展迭代，同時拯救腫瘤患者與野生紅豆杉已成爲可能。

最初合成生物學是通過直接大規模培養紅豆杉細胞來生產紫杉醇，此種方法雖然大大減少了對空間的佔用，但依然存在種種問題，例如紅豆杉細胞的生長速度較爲緩慢，紫杉醇對細胞的毒性會遏制細胞的有絲分裂，褐化現象難以克服等，因此這種組織培養方案難以實現大規模產業化。

因此，尋找一種生長更快速、對紫杉醇耐受性更高的底盤細胞，將異源的紫杉醇的代謝途徑轉入底盤細胞，就成爲了新的研究熱點。

紫杉醇的代謝途徑是一個複雜的代謝網絡，而非簡單的線性途徑。其代謝需要經歷三個部分的反應，每個部分的反應都十分複雜，且其中第二部分的機制尚未明確，對其中可能涉及多種代謝途徑的P450羥化酶的研究尚待發展。

即便目前還面臨諸多困難，但藉助合成生物學，科學家們已經能夠通過大腸桿菌或酵母等生物材料生產出紫杉醇的前體物質，此類前體物質能夠在生物合成過程中結合到紫杉醇分子中，從而較大提高紫杉醇的產量。紫杉二烯是目前產量較高的紫杉醇前體物質，其產量已經可以達到1g/L，較自然提取的產量已實現了巨大的進步。

結合時間週期來看，通過合成生物學生產紫杉醇，其發酵週期通常不到一個月，也就是說，一個1L培養罐的單月產出的前體物質經處理後得到的紫杉醇，就相當於一棵15-20年紅豆杉的提取量。

儘管合成生物學對紫杉醇代謝方式的掌握未臻化境，尚未繞過前體物質，實現一步到位直接產出紫杉醇，但即便不計物價水平因素，紫杉醇價格也已經從上世紀90年代初的每克最高2000美金，降低至如今每克約300元人民幣。合成生物學在紫杉醇生產上的應用，已使得更多病人能夠享受到更好的藥物，並使得紅豆杉的植物種羣開始逐漸恢復。

由此可見，合成生物學能夠放大生物代謝的優勢，使生產過程變得更加高效和環保，並獲得更低的生產成本和環境成本，形成更大的市場競爭優勢。對於企業來說，擁有能夠與大規模生產過程高度結合的生物改造技術，將成爲建立和鞏固核心競爭優勢的關鍵，企業所選擇的目標產物和現有市場格局，也會成爲影響企業發展的重要因素。

參考資料：