降壓藥立新功！這個地平類藥，可改善癡呆症腦血流，減輕腦損傷！

到目前爲止，阿爾茲海默病（老年癡呆）都沒有能夠徹底改善和治癒的方法，對於阿爾茲海默病療法的研究，主要側重於預防澱粉樣蛋白β斑塊，以及tua蛋白的過度磷酸化，但在進展到這種狀態時，大腦已經發生了嚴重的腦損傷，想要逆轉這種狀態，幾乎是不可能的。

很多研究者已經把阿爾茲海默病研究的重點轉移到了早期預防改善方面，其中就包括腦血流的改善。研究表明，在老年癡呆的早期階段，在澱粉樣蛋白以及tua蛋白髮生累積之前，患者的腦血流量就減少了超過45%，流向大腦的血液受阻，血流量減少會損害大腦的神經元連接，並導致注意力和記憶力的嚴重下降。

科學家們認爲，腦血流的減少與毛細血管中的周細胞引發的毛細血管收縮密切相關，這種收縮源自於澱粉樣蛋白觸發的活性氧響應，從而引發了毛細血管的收縮。目前在人類和小鼠模型中觀察到，腦血管中的周細胞僅會導致毛細血管收縮，但不會在較大的血管中收縮。

好消息是，在近日發表在Nature子刊自然神經科學上的一項研究中，研究者使用小鼠阿爾茲海默病模型以及人腦組織，證明了使用鈣離子通道拮抗劑，可否防止周細胞引發毛細血管收縮而引起的腦血流減少。

研究方法

在該研究中，研究人員使用尼莫地平（一種能夠透過血腦屏障的鈣離子通道拮抗劑類藥物）來減少周細胞誘導的毛細血管收縮，從而增加腦血流量、擴張毛細血管並降低血液的黏度。

該研究使用了幾種轉基因小鼠品系，包括那些攜帶阿爾茨海默病突變的小鼠品系，並引入了熒光標記進行成像。小鼠還用他莫昔芬治療以誘導 Cre 重組酶突變雌激素受體 （CreERT2） 的表達，從而控制腦細胞中的特定基因。在進行各種分析測試之前，通過飲用水對小鼠進行尼莫地平治療一個半月。

此外，從接受神經外科手術的患者身上收集人腦組織樣本，並用澱粉樣蛋白 β 和尼莫地平治療以研究血管和細胞的反應。根據形態學和熒光標記鑑定毛細血管中的周細胞。

研究者使用先進的顯微技術（如雙光子顯微鏡）用於麻醉和清醒小鼠的體內成像。還使用熒光染料、激光多普勒血流測定法和異硫氰酸熒光素 （FITC）-葡聚糖的方法測量周細胞活性、腦血流和血腦屏障的完整性。

採用激光掃描顯微鏡對活性氧和小膠質細胞進行成像。雙光子顯微鏡還用於對安樂死小鼠獲得的腦切片進行鈣離子 （Ca2+） 成像。使用各種抗體和熒光二抗進行免疫組織化學方法，用於血管段追蹤和量化周細胞覆蓋率。

此外，研究者還使用磁共振成像和激光散斑血流計監測血流變化。通過注射缺氧標誌物標記腦組織中的缺氧區域。

研究結果

研究人員發現，毛細血管中的周細胞收縮受鈣離子通道和跨膜成員 16A （TMEM16A） 的控制，這是一種鈣激活的氯離子通道。這兩個通道協同工作，增加周細胞中的 Ca2+水平，導致毛細血管收縮。使用尼莫地平降低了周細胞中的 Ca2+水平，導致血管擴張和腦血流量增加。

研究人員發現，尼莫地平可以擴張腦切片和活小鼠的毛細血管和動脈，在阿爾茨海默病小鼠模型中的效果更爲明顯。阿爾茨海默病小鼠模型的腦血流量增加比正常小鼠高出了74%，這也從另一個側面表明阿爾茨海默病患者的血管收縮也更大。

該研究還發現，即使是最遠端的毛細血管中的周細胞也在調節血流方面發揮着重要作用，即使在疾病的更晚期，阻斷鈣通道也有助於緩解毛細血管收縮並改善腦血流。

研究人員還報告，活性氧和氧化應激是阿爾茨海默病腦血流量減少機制的重要因素。澱粉樣蛋白β寡聚體和免疫細胞（如血管周圍巨噬細胞和小膠質細胞）產生的活性氧增加了周細胞中的鈣離子水平，從而導致毛細血管收縮和大腦血流受損。

總體而言，該研究表明，靶向鈣離子通道可能有助於降低周細胞中的 鈣離子水平，並通過擴張毛細血管來減輕在阿爾茨海默病中觀察到的腦血流量減少。研究結果還強調了活性氧在阿爾茨海默病血管功能中的作用，並表明靶向活性氧的產生可能有助於改善患者的血液流動。

參考文獻：

Korte, N., Barkaway, A., Wells, J., Freitas, F., Sethi, H., Andrews, S. P., Skidmore, J., Stevens, B., & Attwell, D. (2024). Inhibiting Ca2+ channels in Alzheimer’s disease model mice relaxes pericytes, improves cerebral blood flow and reduces immune cell stalling and hypoxia.Nature Neuroscience.