近33億美元！默沙東“牽手”禮新醫藥，PD-(L)1/VEGF領域交易頻發

21世紀經濟報道記者 韓利明 上海報道連日來，PD-（L）1/VEGF雙特異性抗體領域迎來多起重磅交易。

14日晚間，默沙東宣佈已協議獲得禮新醫藥新型在研PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299的全球開發、生產和商業化獨家許可。根據協議條款，禮新醫藥將獲得5.88億美元的首付款及最高27億美元的里程碑付款。該交易預計將於2024年第四季度完成。

就在默沙東“牽手”禮新醫藥的前一天，普米斯宣佈BioNTech以8億美元預付款收購其100%已發行股本，同時在普米斯達到雙方約定的里程碑條件時，BioNTech將額外支付最高1.5億美元的里程碑付款。

事實上，2023年11月，普米斯與BioNTech已就普米斯自主研發的抗PD-L1/VEGF雙特異性抗體（PM8002/BNT327）達成全球獨家許可與合作協議。此次股權收購意味着BioNTech將擁有PM8002/BNT327完整的全球範圍權益。

有券商分析師向21世紀經濟報道表示，“隨着康方生物的依沃西成爲全球首個且唯一，在一線治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）III期單藥頭對頭臨牀研究中，證明療效顯著優於帕博利珠單抗的藥物。全球已掀起新一輪PD-(L)1/VEGF投融資熱潮，BD（商務拓展）交易伺機而發。”

“未來五年，跨國藥企將面臨專利懸崖的挑戰，亟需在專利保護期內尋找新的業務增長點及技術壁壘，從而開啓了全球範圍內的併購熱潮。這也反映了中國本土創新的速度和臨牀價值的競爭力正在不斷提升。”該分析師補充，“PD-1賽道的市場競爭仍然激烈，默沙東也在尋求新的業績增長點。”

爲何押注PD-(L)1/VEGF？

國聯證券研報指出，免疫檢查點抑制劑PD-(L)1 單抗開啓癌症治療新時代，因其泛癌種屬性推動了多個大單品的誕生，包括默沙東的K藥（帕博利珠單抗）和百時美施貴寶的O藥（納武利尤單抗）。但該類藥物面臨着低響應率、安全性和耐藥性等一系列問題。

爲突破單一免疫療法的侷限性，中國藥企在全球掀起了以PD-(L)1爲骨架的雙靶“二代免疫治療”藥物開發熱潮。其中，PD-(L)1（細胞程序性死亡因子）與VEGF（血管內皮生長因子）組成的雙抗藥物可通過兩個臂的協同作用實現增效減毒。

此次默沙東與禮新醫藥的交易標的LM-299，即是一種在研PD-1/VEGF雙特異性抗體。該創新治療手段設計用於阻斷免疫檢查點PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGFR兩個信號通路，從而實現基於“腫瘤免疫+抗血管生成”的協同抗腫瘤機制。

今年5月底，康方生物依沃西在2024 WCLC 上披露期中分析結果，頭對頭擊敗K藥，再次將PD-(L)1/VEGF推上風口。結果顯示，意向治療人羣(ITT)中，依沃西組相較於帕博利珠組顯著延長了患者無進展生存期（PFS），風險比（HR）顯著優於預期。

“依沃西在安全性良好條件下，既能夠克服毒性又能把療效發揮出來。尤其在鱗癌的適應症上，依沃西更能有較好的表現，可以填補目前臨牀不足。”彼時，康方生物創始人、董事長、總裁兼首席執行官夏瑜在解讀會議上指出，“此次的頭對頭臨牀研究可以證明依沃西市場潛力較大，也將加速康方生物依沃西在更多適應症方面的拓展。”

“除了實體瘤適應症，以依沃西和PM8002 爲代表的PD-(L)1/VEGF雙靶藥物在小細胞肺癌、卵巢癌等多項臨牀研究中同樣展現了優異的療效和安全性，已具備替代K藥作爲腫瘤免疫治療基石產品的潛質。”國聯證券研報也預期，“未來通過探索與ADC或其他新型抗癌藥物的聯用，PD-(L)1/VEGF藥物有望拓展更廣闊的臨牀價值和市場前景，開啓腫瘤免疫治療的2.0時代。”

PD-(L)1/VEGF 藥物在治療惡性實體瘤方面所展現出的市場前景，點燃了相關賽道的合作交易熱情。今年8月，宜明昂科也將旗下PD-L1/VEGFR抗體融合蛋白IMM2510大中華區以外的開發和商業化權利以5000萬美元首付和20億美元里程碑付款授予Instil Bio。

此外，國內尚有多家藥企佈局PD-(L)1/VEGF，包括三生製藥、榮昌生物、神州細胞、君實生物、宜明昂科等。最終誰將率先跑出，尚待觀察。

多次出手爲哪般？

針對此次默沙東“牽手”禮新醫藥，默沙東實驗室總裁李耀廸博士表示，“我們持續尋找機會，擴大並豐富我們的腫瘤在研管線，覆蓋差異化機制和多種療法。該協議擴充了默沙東日益壯大的腫瘤管線，我們期待快速嚴謹地推進LM-299的開發，滿足患者需求。”

事實上，近兩年來默沙東已多次出手擴大版圖。2023年10月，爲了鞏固ADC管線，默沙東宣佈以220億美元收購第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC藥物權益。公告稱，雙方就三個候選ADC藥物達成了全球開發和商業化協議，將在全球範圍內共同開發和潛在商業化上述候選ADC療法。

該筆交易是繼2019年阿斯利康以69億美元的總價拿下第一三共的ADC藥物DS-8201後，再度創下的ADC交易記錄；也是默沙東多次引入中國藥企科倫博泰ADC藥物，交易總金額超百億美元后的又一大手筆佈局。

今年4月，默沙東以高達2.08億美元的潛在對價收購ADC新銳Abceutics；5月，默沙東再次斥資30億美元收購EyeBio的所有流通股。該公司的主要候選藥物Restoret（EYE103）是一種在研的、潛在的同類首創（first-in-class）的四價三特異性抗體，可以同時與受體LRP5和FZD4結合，激活Wnt信號通路。據悉，Wnt信號通路在恢復和維持血視網膜屏障（blood retina barrier，BRB）方面具有關鍵性作用。

頻頻出手的背後，是默沙東必須要面對的激烈的市場競爭。儘管K藥的表現依舊亮眼，在2024年上半年實現營收142.17億美元，同比增長18%，佔總營收44.59%，但一方面，PD-1賽道的市場競爭仍然激烈，另一方面，K藥的部分關鍵專利將在2028年到期，生物類似藥的涌入和國產PD-1的“出海”都將蠶食K藥的市場份額。

據公開資料，默沙東董事長、總裁兼首席執行官Robert Davis在今年1月召開的JPM大會上表示，“我們將Keytruda的情況視爲一座山，而不是懸崖。默沙東將非常專注於如何讓（這座）山儘可能小地傾斜，儘可能快地恢復增長，並且已經做好了長期持續增長的準備。”

事實上，這也給本土創新藥企帶來一定的市場機遇。專注開發ADC和腫瘤免疫學新型生物療法的禮新醫藥成立於2019年9月，成立僅4年時間，禮新醫藥已經連續將3款產品授權給跨國藥企。其中，禮新醫藥將ADC藥物LM-302授權給美國Turning Point，總金額超過10億美元；此外禮新醫藥與阿斯利康就GPRC5D靶向ADC藥物LM-305達成協議，總金額6億美元。

“跨國藥企通過收購與合作獲取新技術與產品，已成爲提升市場競爭力的重要策略之一。” VentureBlick（萬創普利）的創始人兼CEO李希烈日前在接受21世紀經濟報道採訪時指出，“過去，跨國企業採取這種策略主要是爲了消滅競爭對手，通過收購來打擊他們。但現在，跨國藥企真正尋求的是創新。”

這爲尚處於“資本寒冬”下的本土創新藥企提供新的融資渠道，但也意味着旗下創新管線必須經得起考驗。哪些項目後續會備受巨頭青睞？

“一方面，國內藥物研發賽道過於擁擠，資金更多地投向腫瘤等熱門領域。但實際上，中國擁有龐大的糖尿病、高血壓等慢性病人羣，需求方和支付羣體龐大，藥企不應忽視這一市場機會；另一方面，在跨國藥企的成長過程中，必定伴隨着併購或技術引進等合作，但國內藥企在這方面相對缺乏。因此，國內藥企應該在早期階段向國際市場開放投資和臨牀案例，以帶來更多的技術融合，而不僅僅是試圖在之後將其出售。”李希烈分析。