科學家證明TP63融合基因能直接促進惡性淋巴瘤發生，並發現臨牀治療新藥物
淋巴瘤，是一組學名爲淋巴球的白細胞惡變形成的腫瘤，它屬於血液癌的一種，在中國和美國都是患者數量排名前十的癌症。而淋巴球則能夠幫助身體抵抗傳染和其他疾病。
淋巴瘤患者通常攜帶有基因的突變，其中一種突變叫染色體重排，具體是指兩個分開的基因因爲突變重新組合在一起，形成一個全新的融合基因。
染色體重排是一種常見的癌症基因突變形式，融合基因在癌症的發生與發展過程中都有着非常重要的作用。研究這些融合基因，有助於人們瞭解癌症的致病機理並開發特異性的靶向藥物。
電影《我不是藥神》提到的疾病就是一類攜帶有費城染色體重排的白血病，那款難以購買的藥物格列衛的原理，正是在於可以特異性地靶向重排生成的融合基因。
而在淋巴瘤中，有一部分病人攜有一個名爲 TP63 的融合基因。這些攜帶 TP63 融合基因的患者預後非常差，5 年存活率幾乎爲 0%。
由於缺乏對 TP63 融合基因的致癌作用和機制的研究，當前臨牀上對這些病人的治療只能採用傳統的化療手段，效果往往差強人意。
基於上述背景，美國哈佛醫學院、丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的博士和所在團隊於 2018 年啓動了一項研究。
研究伊始，去臨牀觀察並和患者進行交流，當時有位患者問主治醫生有沒有可能在她去世的時候捐獻器官。
醫生告訴她可能不太行，因爲不知道有沒有腫瘤細胞轉移到其他器官，因此需要謹慎對待，具體情況需要去諮詢相關部門進行了解。
患者聽到這個答案後還是蠻失落的，因爲她知道機會不大。“我當時還是挺有感觸的，患者在得知生命進入倒計時還在想着有什麼可以幫助到其他的人，如果我們的工作能夠找到有效的靶點和治療方法，也許就能夠幫助到這些病人，延長他們的壽命和提高生活質量。”說。
而這也激勵着他把這個課題往轉化上努力。很慶幸的是，經過 5 年多的努力，他找到了可能有效的治療藥物。
具體來說，他重點研究了 TP63 融合基因，並和所在團隊系統性地證明 TP63 融合基因在惡性淋巴瘤中的致癌功能和機制，發現了可以作爲臨牀治療的靶點和藥物。
圖丨吳功偉（來源：）
研究中，他們通過體外細胞和體內轉基因小鼠模型，首次證明 TP63 融合基因直接促進了惡性淋巴瘤的發生，並在機制上闡明瞭其具體的分子調控機制。
利用基因編輯篩選技術，課題組找到了潛在的治療靶點和相關的靶向藥物 Valemetostat。多個臨牀前實驗也證明 Valemetostat 能夠有效對抗 TP63 融合基因的致癌效應。
正是基於這些非常正面的臨牀前數據，他們推動了針對這些 TP63 融合基因患者的Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗。通過招募攜有 TP63 融合基因的復發難治 T 細胞淋巴瘤病人，並對病人進行 Valemetostat 藥物的臨牀治療。
臨牀試驗結果顯示，病人能夠快速應答，而且病人體內的腫瘤生長受到極快的遏制，這表明 Valemetostat 是一種治療 TP63 融合基因淋巴瘤的有效方法。
另據悉，攜帶 TP63 融合基因病人並不多，大概全球每年在一萬人左右，因此這類淋巴瘤屬於罕見癌症。
研究這種罕見癌症也讓面臨着多種挑戰，一方面是研究不太受重視，包括研究經費比較受限以及發表論文比較困難。
幸運的是，他和所在團隊得到了美國白血病和淋巴瘤協會的支助，自己也獲得了職業發展計劃學者獎，所在實驗室也得到了專業研究中心項目的支助，這讓他們一直有足夠的經費開展研究。
另一方面則是資源的挑戰，包括研究材料限制和病人資源少。特別是在臨牀試驗上，由於美國食品藥品管理局只批准他們招募復發難治的 T 細胞淋巴瘤患者，而這類腫瘤惡性程度非常高，很多患者在他們招募之前已經去世。
經過一年多的時間，他們也只招募到 3 名攜帶 TP63 融合基因的患者。“好在我們一直堅持了下來，大家對做好的研究也都充滿了熱情。”說。
最終，相關論文以《TP63 融合基因與多個表觀複合物相互作用驅動增強子重分佈、淋巴瘤生成和 EZH2 依賴性》（）爲題發在 Science Translational Medicine（IF 17.1）。
是第一作者兼共同通訊，哈佛醫學院大衛·溫斯托克（）教授和邁爾斯·布朗（）教授擔任共同通訊作者[1]。
圖丨相關論文（來源：Science Translational Medicine）
目前，他們還在招募更多病人入組進行臨牀試驗。考慮到這些病人目前沒有有效的治療方法以及相對罕見，如果臨牀試驗結果讓人滿意，後續美國食品藥品監督管理局會進行加速批准這項藥物上市。
另一方面，本次研究中的動物模型顯示，這類腫瘤對藥物還是會產生耐藥性的問題。因此他們也正在研究具體的耐藥機制以及開發新的聯合治療方法。
據介紹，所在的丹娜-法伯癌症研究所是一家癌症專科醫院，也哈佛醫學院下屬的一家附屬醫院和教學醫院。它由“現代化療之父”、著名兒科腫瘤醫生西德尼·法伯（Sidney Farber）博士於 1947 年創建。
起初這裡的名字叫 Sidney Farber Cancer Center，後爲了感謝 Charles A. Dana 基金會的長期捐贈而改爲現名。
相較於美國德州大學 MD 安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）和紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC，Memorial Sloan Kettering Cancer Center），丹娜-法伯癌症研究所確實要低調很多。
就排名而言，丹娜-法伯癌症研究所多年一直排在全美最佳癌症專科醫院前四名，之所以沒有排更靠前，在看來主要原因是因爲他們醫院的臨牀護理規模相對小很多。
而且丹娜-法伯癌症研究所也更加側重科研，醫院一共有 6 棟大樓，只有一棟是完全用於臨牀接診，其餘都以科研爲主。
而由於丹娜-法伯癌症研究所位於哈佛醫學院所在的長木醫療區，各大醫院林立，在空間上更是很難擴展。
表示：“我還記得我剛加入這裡的時候問我當時的導師 教授爲什麼每個實驗室的空間都不是很大，他告訴我說以前的 CEO 的理念是在有限的空間裡儘量容納更多的實驗室和優秀科學家，做更多好的科研，這個理念也一直延續至今。”
圖丨丹娜-法伯癌症研究所走廊一角懸掛着兩塊諾貝爾獎牌（來源：）
同時，這裡除了重視基礎科研，也非常注重轉化醫學。以本次發表的論文爲例，不僅僅通過做基礎研究去解析致病的機理，除此之外，還會通過各種方式去尋找可治療的靶點和藥物並最終推到臨牀上去。
“我也是感覺非常幸運能夠加入丹娜-法伯癌症研究所，並在 教授和 教授的支持下做一些自己喜歡的研究。當然，最重要的是自己的積年累月的辛苦工作不再只是一篇論文，而是切切實實地幫助到了癌症患者。我想這也是每一位癌症研究人員的最終目的：治癒癌症！”最後表示。
參考資料：
1.Wu, G., Yoshida, N., Liu, J., Zhang, X., Xiong, Y., Heavican-Foral, T. B., ... & Brown, M. (2023). TP63 fusions drive multicomplex enhancer rewiring, lymphomagenesis, and EZH2 dependence. Science Translational Medicine, 15(714), eadi7244.
排版：劉雅坤
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