體內基因療法可以重複給藥？一項臨牀概念驗證表示“可以”

·Intellia在新聞稿中稱，這是顯示體內CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重複給藥的首個臨牀數據，表明體內基因編輯重複給藥完成概念驗證。NTLA-2001並無針對轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性的重複給藥計劃，但這些數據表明體內基因編輯可以在必要時重複給藥用於治療其他疾病。

目前，大多數CRISPR/Cas9基因編輯療法均爲一次性給藥，近日，基因編輯明星公司Intellia Therapeutics（NTLA.US）的公佈的一項臨牀研究數據表明，體內CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重複給藥。

當地時間2024年6月25日，由2020年諾貝爾化學獎得主詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）創立的Intellia公佈CRISPR/Cas9基因編輯療法NTLA-2001的最新臨牀數據。三位先前在I期劑量遞增研究中接受最低劑量NTLA-2001治療的轉甲狀腺素蛋白（ATTR）澱粉樣變性患者，在接受後續55 mg NTLA-2001治療後，其血清轉甲狀腺素（TTR）蛋白水平中位減少90%。

Intellia在新聞稿中稱，這是顯示體內CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重複給藥的首個臨牀數據，表明體內基因編輯重複給藥完成概念驗證。

遺傳性轉甲狀腺素蛋白（ATTRv）澱粉樣變性是一種致命的罕見病，患者體內的基因突變會產生一種畸形的蛋白質，即轉甲狀腺素蛋白，它們會積聚起來，損害心臟、神經和消化系統。

遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性主要表現爲可導致神經損傷的多發性神經病（ATTRv PN）或可導致心力衰竭的心肌病（ATTRv-CM）。還有一些沒有基因突變的個體會產生非突變或野生型TTR蛋白，這些蛋白隨着時間的推移變得不穩定，錯誤摺疊並聚集在致病的澱粉樣蛋白沉積物中，被稱爲野生型ATTR（ATTRwt）澱粉樣變性，主要影響心臟。

據估計，全球約有5萬人患有遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性，20萬至50萬人患有ATTRwt澱粉樣變性。目前該病無法被治癒，可用的藥物僅能減緩錯誤摺疊的TTR積累。NTLA-2001能夠使編碼轉甲狀腺素蛋白的TTR基因失活，降低血清中的TTR濃度。

當地時間2020年6月1日，Intellia 宣佈與美國再生元製藥（Regeneron Pharmaceuticals，REGN.US）達成合作，Intellia主導NTLA-2001的開發和商業化，再生元製藥承擔25%的成本，以換取相同的利潤份額。

此次公佈的數據顯示，在I期試驗中，三名初始患者在劑量遞增階段接受了0.1 mg/kg劑量的NTLA-2001，在第28天，其血清TTR中位減少52%。如預期，0.1 mg/kg劑量導致的血清TTR減少低於目標水平。所有三名患者在完成試驗方案預定的兩年觀察期後，均接受了55 mg NTLA-2001的治療。患者在接受後續治療28天后達到目標藥效作用，其血清TTR中位減少了90%。與原始基線水平相較，患者的血清TTR中位減少達95%。

在接受後續劑量後，所有患者對NTLA-2001的耐受性良好。三名患者中的一名在接受55 mg劑量時發生輕微的輸液相關反應。NTLA-2001再給藥的安全性和藥效學與單次55 mg劑量的結果一致。此外，最早接受治療的患者已進行超過三年的隨訪，持續觀察到良好的安全性和耐受性。

Intellia還在評估NTLA-2001治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病（ATTR-CM）和ATTR澱粉樣變性伴多發性神經病（ATTRv-PN）的療效和安全性。值得注意的是，NTLA-2001並無針對轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性的重複給藥計劃。

Intellia總裁兼首席執行官John Leonard博士說：“我們對參加I期研究劑量遞增部分的患者的部分承諾是，如果目標蛋白質減少量沒有完成，則爲他們提供所選的治療劑量。這些數據提供了平臺概念驗證，我們可以在必要時重新給藥，使我們能夠繼續治療其他疾病，在這些疾病中，患者可能需要不止一劑才能達到預期的治療效果。”

當地時間2024年6月24日，RNA干擾（RNAi）治療先行者、美國Alnylam公司公佈了ATTR澱粉樣變性伴心肌病新藥Vutrisiran的Ⅲ期臨牀試驗最新數據，生物醫藥行業媒體Endpoints News稱，這是2024年最受期待的臨牀試驗之一。Alnylam的臨牀試驗顯示，總人羣及單藥治療人羣全因死亡率風險分別下降28.2%、32.8%。同時，研究達到所有次要終點，包括三項直接評估患者身體功能的指標。

目前，全球市場上治療ATTR澱粉樣變性伴心肌病的藥物僅有美國輝瑞公司的他法米迪，它是一種TTR穩定劑，能穩定TTR，防止其解離爲單體。2023年，他法米迪的銷售額爲33億美元，在輝瑞所有產品中排第6位。

中國正在開發ATTR澱粉樣變性藥物的企業有蘇州銳正基因、上海堯唐生物等。2024年5月29日，銳正基因公佈其體內基因編輯療法ART001的24周隨訪數據：給藥後4周，高劑量組受試者外周TTR蛋白較基線即可平均下降90%以上；給藥24周後，高劑量組受試者ART001藥效穩定在90%以上，並初步顯示出一次性給藥即可獲得長期持續藥效的潛力。堯唐生物於2024年3月1日宣佈，其體內基因編輯藥物YOLT-201正式進入註冊臨牀開發階段。