Adv Sci：浙大團隊揭示老年運動功能減退新機制，補充NMN可有效緩解

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老是所有成年人不可避免的過程，往往會導致運動功能下降，例如不穩定的步態、虛弱，甚至難以完成日常活動。 骨骼肌的收縮和運動是由運動神經元通過神經肌肉接頭（NMJ）控制的，這是運動神經元與肌肉纖維之間的突觸連接。

隨着年齡增長，肌肉中的神經肌肉接頭 （NMJ） 會發生退化，導致神經肌肉突觸傳遞效率降低，進而導致運動功能減弱。然而，老年人的神經肌肉接頭（NMJ）退化的機制目前仍不清楚。

近日，浙江大學轉化醫學研究院/醫學院附屬第一醫院沈承勇/張克兢/彭國平團隊合作，在Advanced Science期刊發表了題爲：Sirt6 Mono-ADP-Ribosylates YY1 to Promote Dystrophin Expression for Neuromuscular Transmission 的研究論文。

該研究表明Sirt6蛋白在老年小鼠肌肉中降低，在骨骼肌中敲除Sirt6導致抗肌萎縮蛋白Dystrophin蛋白水平降低，導致過早的神經肌肉接頭（NMJ）退化變性、神經肌肉傳遞受損和運動能力惡化。從機制來說，Sirt6負調控Dystrophin阻遏物YY1的穩定性。更重要的是，該研究發現，補充煙酰胺單核苷酸（NMN）能夠有效延緩老年小鼠NMJ變性和運動功能下降。這些發現爲NMJ在衰老過程中退化的複雜機制提供了有價值的新見解。

該研究提示了靶向Sirt6可能是一種潛在治療方法，以減輕NMJ變性的不利影響，從而改善老年人羣的運動功能。

人的運動神經元通過神經肌肉接頭（Neuromuscular Junction，NMJ）與骨骼肌纖維連接，控制肌肉收縮。 NMJ退化變性和運動功能下降是衰老的共同特徵，但其潛在機制仍不清楚。

在這項研究中，研究團隊發現，Sirt6蛋白在衰老肌肉中的表達顯著下降。當在骨骼肌中特異敲除Sirt6基因時，維持NMJ穩定的抗肌萎縮蛋白Dystrophin隨之減少，這導致突觸過早退化和運動能力下降。這一過程表明，Sirt6蛋白在維持神經肌肉傳遞效率和肌肉功能方面發揮着不可或缺的作用。

研究團隊進一步發現，Sirt6主要通過一種稱爲單ADP-核糖化轉移酶的機制調控Dystrophin蛋白含量。通過蛋白質組學等手段，他們發現Sirt6通過促進Dystrophin負性調控因子YY1蛋白的單ADP-核糖化修飾，導致YY1從Dystrophin啓動子上解離並降解，從而解除了其對Dystrophin的抑制。這意味着Sirt6在常規的去乙酰化酶之外，具有調控NMJ穩定和運動功能的新型作用機制。

Sirt6活性的發揮，需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + ）的參與。研究團隊通過給老年小鼠補充NAD + 前體煙酰胺單核苷酸（NMN），增強Sirt6活性，可以在一定程度上延緩NMJ退化並改善運動功能。這一發現爲衰老人羣運動功能退化提供了一種可能的干預靶點。

總的來說，這項研究揭示了Sirt6-YY1-Dystrophin信號軸在調控老年肌肉運動功能衰退中的作用機制，併爲未來針對衰老人羣的治療手段提供了理論依據。

浙江大學博士生張偉、柏蕾博士、博士生許文濤爲論文共同第一作者。浙江大學轉化醫學研究院和醫學院附屬第一醫院沈承勇、張克兢、彭國平爲論文共同通訊作者。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202406390