GSK接手強生，獲乙肝siRNA藥物JNJ-3989的全球權益

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2023年10月31日，葛蘭素史克（“GSK”）和Arrowhead Pharmaceuticals（簡稱“Arrowhead”）共同宣佈，已與強生公司旗下楊森製藥（“Janssen”）就JNJ-3989的開發及轉讓簽訂全球獨家協議。JNJ-3989（以前稱爲 ARO-HBV）最初由 Janssen 於 2018 年從Arrowhead 獲得許可。

根據協議條款：

GSK將承擔楊森和 Arrowhead之間現有許可協議的權利和義務，負責向 Janssen 和 Arrowhead 支付總計約 10 億美元的預付款和潛在的里程碑付款。

楊森將繼續自費負責 JNJ-3989 正在進行的臨牀試驗，葛蘭素史克將全權負責所有未來的開發和商業化活動。

此外，Arrowhead 將根據原始協議，收取淨銷售額的分級特許權使用費。

關於JNJ-3989

JNJ-3989 屬於RNA 干擾療法，包含特異性N-半乳糖胺綴合的siRNA 觸發器和兩個siRNA 分子，能夠降解來自遊離cccDNA和整合入宿主基因組的乙肝病毒（HBV）DNA產生的多種HBV RNA，抑制所有HBV蛋白的產生。2021 年7 月，該藥物被CDE 納入擬突破性治療品種。GSK計劃從2024年開始，將JNJ-3989與bepirovirsen一起進行II 期序貫治療試驗，進一步加強GSK的後期專業藥物管道。

近日，公司在AASLD 2023大會分享的摘要中，公佈了JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序貫聯合聚乙二醇干擾素α（PegIFNα）治療初治HBeAg陽性（大部分免疫耐受期）患者的最新數據，該2期REEF-IT研究納入初治、HBeAg陽性、ALT < 2 × ULN的慢性乙肝患者，所有患者接受JNJ-3989 200 mg Q4W + NA ± JNJ-6379 250 mg QD治療36 - 52周（誘導期），隨後加用PegIFNα 180 mcg QW治療12周（鞏固期）。

主要療效終點爲治療結束後24周HBsAg清除的患者比例，治療結束時（EOT）根據相應標準確定是否停用NA；同時觀察EOT和停藥隨訪24周（FU24）時HBsAg、HBV DNA和HBeAg的變化。

結果顯示：

治療結束時，平均HBsAg相比基線的變化爲-3.61（0.18）log10 IU/mL，平均HBV DNA相比基線的變化爲-6.24（0.20）log10 IU/mL，7/48（15%）患者實現HBeAg清除。

停藥隨訪24周時，平均HBsAg相比基線的變化爲-2.92（0.37）log10IU/mL，21/28（75%）的NA維持治療患者實現HBV DNA陰轉。

10/54（19%）的患者出現至少一次的HBsAg清除，7例在最後檢測時間點維持HBsAg清除。加用PegIFNα治療期間存在瞬時ALT和HBV DNA升高，許多患者在加用PegIFNα期間或之後HBsAg下降幅度增大。

治療安全且耐受性良好，無SAEs或AEs導致的治療中斷或死亡，3/49（6%）的患者存在3級AEs，無4級AEs。

關於乙肝及市場

乙肝病毒（HBV）一般通過與肝細胞膜上的細胞受體結合感染正常的肝細胞，病毒DNA 進入宿主細胞核後，會在DNA 聚合酶的作用下，形成ccc DNA，然後以受感染的肝細胞爲“生產基地”不斷產生新的乙肝病毒和ccc DNA，並感染更多的正常肝細胞。在整個複製過程中，受感染肝細胞還不斷地表達出一系列會被人體免疫系統識別爲抗原的特定蛋白質，包括乙型肝炎E 抗原（HBeAg）、乙肝表面抗原（HBsAg）等。HBsAg本身不具有傳染性，但在乙肝病毒感染肝細胞過程中起重要作用。

目前，慢性乙肝抗病毒藥物主要包括核苷（酸）類藥物和干擾素類藥物（主要爲長效干擾素），其中核苷（酸）類藥物主要有恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韋酯（ADV）、替諾福韋酯（TDF）、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）等，爲國內乙肝治療主流用藥。對絕大多數患者來說，核苷（酸）類藥物需要終生用藥，患者依存性較差。

圖片來源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2019，湘財證券研究所

我國是乙肝大國，根據弗若斯特沙利文預計，2022 年在中國約有1800 萬乙肝患者，由HBV感染引起的原發性肝癌和肝硬化患者比例高達80%和60%，乙肝功能性治癒存在非常大的臨牀未滿足需求。近幾年受到帶量採購政策衝擊，我國乙肝藥物市場規模呈現萎縮，2016-2020年市場規模複合增長率下降7.4%，2020 市場規模大約100 億元。乙肝市場核心增長動力來自於新型療法產品管線上市；預計到2030 年，藥物滲透率達到6.4%，市場規模將超過600 億元；到2025年功能性治癒產品有望上市，市場需求將被進一步激活。

我國慢性乙肝不同治療藥物市場規模測算

關於功能性治癒及主要策略

功能性治癒（臨牀治癒）是指完成有限療程治療後，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒（HBV）DNA 持續檢測不到，乙型肝炎E抗原（HBeAg）陰轉，伴或不伴HBsAg 血清學轉換，殘留cccDNA 可持續存在，肝臟炎症緩解和肝組織病理學改善，終末期肝病發生率顯著降低。雖然達到了乙肝功能性治癒，但肝細胞核內仍存在乙肝病毒，仍有發生肝細胞癌的風險，仍需定期複查觀察。

乙肝完全治癒的實現策略主要包括以下兩大類：

在不殺死受感染肝細胞的情況下治癒乙肝：清除cccDNA 或永久沉默cccDNA 轉錄。

通過安全清除受感染肝細胞治癒乙肝：誘導免疫調節，安全清除乙型肝炎病毒（HBV）感染細胞。

目前乙肝新藥靶點及策略主要包括兩大類：

靶向HBV 生命週期的新策略：分爲直接靶向cccDNA 和間接靶向cccDNA 兩種。直接靶向cccDNA 的新藥主要是cccDNA 抑制劑（表觀遺傳修飾、失穩劑、基因編輯）；間接靶向cccDNA 的新藥包括進入抑制劑、衣殼抑制劑、siRNAs、反義RNA 和HBsAg抑制劑。

靶向宿主免疫系統新策略：包括治療性疫苗、單克隆抗體、免疫檢查點抑制劑、凋亡誘導劑、先天免疫激活劑和HBV 特異性免疫重建（T 細胞免疫調節劑等）。

目前乙肝功能性治癒的多種治療方向探索

關於GSK在感染領域的小核酸佈局

GSK是一家擁有300多年悠久歷史的老牌企業，其總部位於英國倫敦，由葛蘭素威康和史克必成兩家企業合併創立而成，曾多次入選世界品牌五百強榜單，是全球排行前十的知名生物製藥公司，主要聚焦在感染疾病、艾滋病、腫瘤、免疫性疾病（包括呼吸）四大優勢領域，將拳頭產品做到極致。

據不完全統計，目前公司在感染領域佈局超350餘種藥物，超百餘種獲批產品中，適應症主要包括細菌感染、中樞神經系統感染、皮膚感染、HIV感染、乙肝、流感、肺炎等。

然而，目前GSK在感染領域佈局的小核酸藥物屈指可數，已披露的分別是與Ionis合作開發的bepirovirsen、IONIS-HBV-LRx，以及GSK4388067A。

參考資料

1、公司官網

2、安信證券、湘財證券研究所、國金證券、國盛證券

3、公衆號：雨露肝霖

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