首個基因療法提交上市了，但罕見病藥企們還在爭論未來的路

7月24日，信念醫藥宣佈，其BBM-H901注射液新藥上市申請（NDA）已獲國家藥監局（NMPA）受理，用於治療血友病B這一罕見病。這也成爲國內首個遞交NDA的基因療法。

實際上，隨着2015年開啓藥審改革、2018年發佈第一批罕見病目錄、2020年明確罕見病藥物優先審評程序，國內藥企在基因治療、小核酸等創新療法上佈局頗多，且多從罕見病入手。

如此前，國內獲批臨牀的首個基因編輯療法ET-01（博雅輯因）用於治療輸血依賴型β地中海貧血，首個體內基因編輯療法ART001（銳正基因）針對轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性。

同時，也有國內聚焦罕見病藥物的公司從海外引進產品，加速在國內落地。不過，無論何者，醫藥行業寒冬之下的日子都不好過，罕見病公司尤其如此。而如信念醫藥此次遞交上市申請的療法，則將商業化交給了外資藥企武田。

由於罕見病藥物市場相對較小，投資回報率低。另一方面，創新療法也意味着高投入和高風險。在經歷了一輪行業的大起大落後，罕見病藥到底要怎麼做，在業內仍是一個爭論的話題。

license in模式在罕見病領域有機會嗎？

實際上，與腫瘤藥等熱門、常見病藥物類似，國內的罕見病藥物也經歷了數個階段，包括先依靠跨國藥企（MNC）等國外藥企進口；到國內公司license in（獲授權引進）或仿製；再到國內公司自主創新，追求first in class（同類首創）或best in class（同類最優）產品。

由此，當下國內的罕見病公司也大致可分爲引進和自研兩類。前者如北海康成、琅鈺集團、曙方醫藥等，它們均專注於罕見病領域。

後者則包括衆多biotech（生物科技公司），其擁有自己的技術平臺，且往往以罕見病切入，也佈局常見病管線。如信念醫藥在基因療法上，除血友病管線外，還覆蓋了帕金森、骨關節炎等疾病。

而經過幾年發展，業內大多不對license in模式的公司抱有樂觀態度。原因在於，這類公司引進產品的成本不低，但大多獲得的僅爲大中華區權益。而國內的支付天花板較低，因此想要賺到錢並不容易。

這直接反映在“罕見病第一股”北海康成身上。其於2021年12月登陸港股，上市首日即破發26.93%。當下，公司市值不足2億港元，在港股biotech中幾乎墊底。另外，其業績也乏善可陳，2023年共有三款商業化產品，營收1.029億元，增幅放緩，同期虧損3.788億元。

不過，琅鈺集團總裁、首席商務官李楊陽向界面新聞表示，從患者而非資本市場的角度上看，罕見病領域仍需要license in模式。

一組在該領域被廣泛提及的數字是，全球共有7000多種罕見病，存在治療方案的不到5%。這其中約有60%的罕見病在兒童期開始發病。另據BCG波士頓諮詢的數據，在中國第一批罕見病目錄囊括的121種疾病中，僅有約60%“有藥可治”。

也就是說，國內多數罕見病存在治療空白。對於兒童、疾病進展不可逆的患者，治療需求則更迫切。在這種情況下，李楊陽認爲，與其等待自研，不如引進國外已有的藥物。

她向界面新聞分析，近年來，國內藥企之所以能在腫瘤這樣的熱門領域做出自研成果，是因爲有過去近20年打下的基礎，產業環境中也培育出了一批臨牀醫生、大PI（牽頭研究者）。

但在罕見病領域還沒有這樣的產業土壤，因此引進產品讓患者“有藥可用”是更現實的選擇。

而從藥企的角度看，琅鈺在選品時也考慮市場因素。李楊陽介紹，公司的標準包括患者基數相對較大；價格可被國家醫保接受，不引進天價藥；海外數據足夠穩健，可在國內免臨牀遞交NDA（新藥上市申請）；最好是first in class，或產品在疾病中有獨特定位；以及最好有拓展新適應證的空間。

公司從法國藥企Bioprojet引進的替洛利生即符合這些標準。該藥已於2023年6月在國內獲批，用於治療發作性睡病患者日間過度嗜睡或猝倒，同年進入國家醫保。

不過，2018年以來，MNC重金踏入罕見病領域，如武田收購夏爾、阿斯利康收購亞力兄製藥，均是當年度醫藥領域最大併購事件。該領域藥物也爲BMS、諾華、強生、羅氏等公司貢獻了不小的營收份額。

當MNC都在此掘金時，能滿足前述標準的產品爲什麼不會被大藥企收入囊中，自己來做中國市場，而有機會讓國內公司license in？

在這點上，李楊陽告訴界面新聞，MNC收購罕見病藥物或公司更多是在全球層面的考量。2018年之後，國外藥物進口註冊門檻降低，確實有更多藥物進入國內市場。但在國內的支付環境下，外國公司認爲做罕見病藥物的難度很大，也有罕見病產品撤市。

而對MNC的中國區來說，相比於大品種，罕見病藥物的商業化投入產出比相對較低，推廣動力小。

換而言之，這就成爲國內公司引進罕見病藥物、做商業化的機會和必要之處。李楊陽提到，對於這類公司，是否能與患者組織密切合作，也是合作方很看重的方面。

日前，在第二屆中國罕見病科研及轉化醫學大會期間，禮來亞洲基金執行董事蘇曉迪同樣提到，針對中國整個罕見病社區，很少有企業專注於藥物上市和推廣，而這是非常重要的步驟。相較於科研型的biotech，曙方醫藥更側重於將藥物推向市場，進行商業化運營。

公開資料顯示，2019年5月和2023年10月，禮來亞洲基金分別參與了曙方醫藥的A輪、B輪融資。今年5月底，杜氏肌營養不良（DMD）新藥Vamorolone在海南樂城先行區落地。該藥已在美國、歐盟和英國獲批，曙方醫藥則從瑞士藥企Santhera引進了其大中華區權益。

藥企佈局管線更謹慎，和大公司合作成共識

相比之下，以罕見病切入的技術平臺型公司更具biotech色彩，其中也更可窺見biotech的發展規律。

實際上，由於政策、科學和倫理方面的原因，不少創新藥、新療法源於罕見病領域。

一方面，1983年，美國政府首次通過了針對罕見病的《孤兒藥法案》，由此推動了該領域藥物的研發。

另外，約有80%的罕見病由單基因突變引起，致病機理相對清晰，因此以突變基因爲靶點的基因療法近年來熱度頗高。相較於此前的酶替療法，前者理論上還有“一次治癒”的優勢。

同時，新療法的風險未知，從倫理角度考量也會先用於“別無選擇”的患者身上，如終末期的腫瘤患者、無藥可用的罕見病患者。

在第二屆中國罕見病科研及轉化醫學大會期間，多位投資人、biotech創始人表示，對於這些新藥、新技術，資本和業界更青睞具有“延展性”的靶點或平臺，即既可以用於罕見病，也能用於常見病。

例如，PCSK9最早開發用於治療純合子高膽固醇血癥，其患病率爲百萬分之一，到現在已擴展適應證至患病率爲1/30的高膽固醇血癥。

基因治療公司華毅樂健聯合創始人、CEO吳鳳嵐向界面新聞介紹，平臺型公司的延展性則體現在，以A適應證驗證平臺後，不用再從頭做起，能快速開發B適應證藥物，由此提高研發速度、降低成本。

她以AAV（腺相關病毒）載體平臺爲例，當下靶向肝臟的基因療法存在靈長類抑制、表達效率低的問題。公司爲此設計了新的表達載體，並通過血友病的IIT研究（研究者發起的研究）和1期臨牀數據驗證了該平臺。此後，基於這一平臺開發的其他靶點、適應證產品同樣會具有高水平的表達效率，後續產品的開發速度會很快。

這實際上也是前幾年“技術平臺”這一概念受到熱捧的原因。而隨着基於新技術平臺的領先產品進入商業化階段、行業高峰迴落、泡沫清出，資本看待“技術平臺”的眼光也更加苛刻。

科動生物聯合創始人魏東向界面新聞表示，他感受到的轉折始於2022年。彼時，BioMarin的Roctavian和CLS/uniQure的Hemgenix先後上市，分別用於治療A型、B型血友病。兩者均爲AVV基因療法，基於“一針治癒”的長期收益，其定價分別爲290萬美元、350萬美元。

但實際上，它們的銷售情況都遠低於預期。BioMarin曾預計Roctavian 2023年銷售額爲0.5-1.5億美元，但其當年僅賣出350萬美元。

至此，基因療法“一針治癒”的商業化模式前景被打上問號。魏東分析，其中的原因包括，血友病被稱作“罕見病中的貴族”，市場上已有多種凝血8因子、9因子等可及的蛋白替代療法，藥企推廣全新的基因療法時，在患者和醫生等多層面都會存在“轉換成本”。

有這樣的案例在前，基因療法biotech在佈局罕見病管線時變得更加謹慎。

魏東提到，如藥企會選擇患者羣體大、疾病進展顯著，未滿足臨牀需求高的疾病，比如DMD。但同樣因爲“轉換成本”，現在做β-地中海貧血和血友病的公司就會減少。

此外，魏東還觀察到，對於技術平臺的可擴展性，業界的觀點也在發生變化。

例如，此前基因編輯平臺公司認爲，以其基因編輯技術平臺開發第一個產品後，下一個產品只需修改guide RNA（嚮導RNA）即可。但它們後來發現，即使只改變這一個原件，就需要當作一個全新產品來開發，降低的風險、節約的投資和時間都有限。

因此，當這些基因編輯頭部公司的首個產品進入關鍵臨牀試驗或上市後，都沒有選擇很擴展到更多罕見遺傳疾病，而是聚焦到一些更大的適應證上。而這對biotech的要求更高，因爲在非空白領域需要面對其他產品的競爭。

實際上，魏東和吳鳳嵐均提到，這也將更接近於biotech研發新藥的本質，即不止基於藥物形式、平臺的競爭，還將回歸到biology（生物學）層面，對疾病和患者需求的理解。

在兩人看來，前期的行業高潮中，國內基因療法的一大問題是靶點扎堆。魏東表示，國內公司都做技術平臺後，薄弱的地方就在對疾病biology的瞭解和深耕上。大家一致的做法又是跟隨海外，因此難以形成差異化開發。當行業降溫後，其中的泡沫也將逐漸消散。

此外，這類技術平臺型biotech往往放眼於全球市場。對此，多位受訪者一致的觀點是，與大藥企尋求合作是罕見病、基因療法公司的大勢所趨。與大公司的合作能力也成爲市場和資本看中的地方。

2023年10月，信念醫藥就將BBM-H901在華的獨家商業化權益授予了武田，不過該產品的出海策略還未可知。

吳鳳嵐同樣以血友病基因療法爲例，雖然率先上市的兩個產品銷售表現不佳，但她也在觀察此後輝瑞上市的同類基因療法的銷售情況。因爲前兩家算是中小型公司，而輝瑞等MNC在註冊准入和銷售方面的能力更加強大。

啓明創投副總裁劉興娣則在前述大會上提到，在罕見病項目與大藥企的BD交易中，由於海外監管的綠燈，大家對數據更加寬容，如90%的數據來自中國本土也可以接受。她也建議，可以儘早啓動IIT研究，由此獲得的數據對於公司的後續發展、吸引投資人都非常有幫助。