探索罕見病診療“中國路徑”
“我認爲，解決罕見病問題的最大任務是開發藥物，我將與團隊合作推動藥物研發。”在近日召開的2023年中國罕見病大會開幕式上，肌萎縮側索硬化（漸凍症）患者蔡磊發來他爲大會錄製的視頻。視頻裡，蔡磊堅毅的目光令人動容。
2019年，41歲的蔡磊被確診患有漸凍症。這種神經系統罕見病會使患者逐漸失去運動能力，最終在呼吸衰竭中離世。但蔡磊並沒有放棄，他尋求科學家支持、搭建數據庫、建立規模達數億元的基金推動藥物研發，爲漸凍症患者提供支持。他還嘗試直播帶貨、撰寫自傳，並聯合1000多位病友志願身後捐獻腦組織和脊髓組織供醫學研究使用。
推進全鏈條式科研轉化
由於患病人數相對較少，罕見病也被稱爲孤兒病。中國罕見病聯盟發佈的《2020中國罕見病綜合社會調研》顯示，在參加調研的2萬餘名患者中，95%的患者缺乏明確的治療藥物。
“緊緊關注新的靶點和機制，面向下一代療法佈局研究。其中，基因治療和小分子藥物是應該着力的兩個方向。”中國工程院院士、中國科學院大學藥學院院長丁健說。
80%的罕見病由基因突變導致，通過基因測序可以準確地找出病源，開發出更有效的治療方法。因此，基因治療，特別是對於單基因突變而發病的患者來說，具有重要意義。隨着遺傳學及各種分子機制研究不斷獲得進展，僅針對單一治療靶點的藥物研發正在加速。
“罕見病也是認識常見病的突破口。”中國工程院院士、哈爾濱醫科大學黨委書記張學表示，研究致病基因對認識罕見病的發病機制、實現罕見病的精準診療很重要，而且通過研究極端表現類型的罕見病也可以進一步認識常見病。
2016年，北京協和醫院院長張抒揚和張學作爲項目負責人，牽頭科技部“十三五”國家重點研發計劃的精準醫學研究重點專項，同步啓動罕見病臨牀隊列研究與中國人羣重要罕見病的精準診療技術與臨牀規範研究等課題。自此，北京協和醫院聯手百餘家國內醫院展開相關研究。目前，已遴選320餘家醫院組建全國罕見病診療協作網，初步建成3個國家級罕見病數據平臺——國家罕見病註冊平臺、國家罕見病直報系統、國家罕見病質控平臺。在此基礎上，構建標準化、規範化的國家級罕見病生物樣本庫，並建立中文罕見病知識庫和數據共享機制，加速開展“產、學、研、用”全鏈條式的轉化研究。
“依託診療和研究基礎平臺，北京協和醫院共開展罕見病相關臨牀試驗87項，涉及13個臨牀與醫技科室。”張抒揚介紹。
以脊柱畸形爲例，中國工程院院士邱貴興團隊揭示了TBX6變異是先天性脊柱側凸最重要的遺傳學病因，定義了新的疾病亞型，並開啓遺傳學界對“同一基因中常見變異聯合罕見突變共同致病”這一全新遺傳機制的認識。在此基礎上，團隊牽頭建立全球30多箇中心參與的系統解析脊柱畸形及相關合並症研究協作組，促進了脊柱畸形篩查預防、診療的標準化。
多學科協作加速明確診斷
目前全球有超過7000種罕見病。確診難、反覆就診多科是罕見病患者面臨的難題。《2020中國罕見病綜合社會調研》顯示：72.97%的患者有被誤診的經歷，平均獲得確診時長爲4.3年。在獲得確診前，患者平均要先經歷2.97家醫院問診。實現屬地早期診斷仍是我國罕見病防治的一大難題。根據國家罕見病直報系統統計數據，患者平均確診距離達1577公里，隨診距離達423公里。
不久前，走過近11年曲折就醫路的普拉德-威利綜合徵患者小林來到北京協和醫院罕見病聯合門診，在一週內就完成在兒科、呼吸與危重症醫學科、神經科等多個科室的全部就診，病情得到了改善。
北京協和醫院罕見病聯合門診於今年4月開診。由於罕見病併發症多，患者需要就診的科室多，罕見病聯合門診40餘位醫生覆蓋18個科室。通過增加出診單元、增設專職導醫和志願者等，院內轉診不斷提速。患者可以在聯合門診就診當日或最近日期直接轉診，也可以轉診至未在罕見病聯合門診設置出診單元的專科。
同時，罕見病多學科會診的經驗在推廣。每週四中午12時，北京協和醫院門診樓四層疑難病會診中心都會有數十位來自不同科室的專家教授，共同爲罕見病患者進行多學科會診。31個學科團隊近3年來共同開展多學科會診4511次。會診的現場情況會向協作網醫院直播，向全國100餘家醫院4萬餘醫生開展遠程教學。
值得期待的是，一項名爲多模態大模型、人工智能工具輔助基層醫院識別罕見病的研究已取得一定進展。
建立多元化保障機制
罕見病藥物少、費用高，要解決這些難題，需要在多方支持下推動國內的罕見病相關醫藥產業不斷髮展，研發與引進更多罕見病患者急需的藥物，同時完善保障體系，才能讓罕見病患者“有藥可治、有藥可及”。
近年來，我國政府和社會各界對罕見病的關注度和支持力度不斷增加：多部門聯合發佈兩批《罕見病目錄》，共收錄207種疾病；建立全國罕見病診療協作網和罕見病病例信息登記制度；成立國家罕見病醫療質量控制中心，發佈《罕見病醫學中心設置標準》；批准上市的進口和國產罕見病用藥達到了101個；醫保目錄已包含60餘種罕見病用藥……給罕見病患者帶來了更多希望。
“我國的罕見病防治保障事業已取得一定成效。但總體來說，仍處於起步階段，需要解決的問題仍然很多。”張抒揚介紹，北京協和醫院作爲中國罕見病聯盟發起單位將繼續推進多方合作，持續升級我國罕見病診療研究體系。
就罕見病藥物研發而言，有製藥企業負責人直言困難：由於患者數量少，臨牀試驗的招募困難，導致研究進展緩慢。同時，由於市場需求小，藥品研發的經濟回報低，藥企往往不願意投入資源進行研發。
對此，工業和信息化部消費品工業司司長何亞瓊在2023年中國罕見病大會開幕式上提到，今年8月國務院常務會議審議通過的《醫藥工業高質量發展行動計劃（2023—2025年）》提出，將罕見病用藥開發作爲重點發展領域，強化政策協同，加大項目支持力度，盡最大努力落實稅費等優惠政策；從加快產品創新和產業化的技術突破、增強醫藥工業產業鏈韌性和現代化水平、探索中醫藥創新治療罕見病、持續做好罕見病藥物生產監測和用藥保障4個方面爲治療罕見病提供更好更強大的物質和技術支撐。
關於罕見病醫療保障工作，北京大學醫學部衛生政策與技術評估中心陶立波等的研究認爲，以國家基本醫療保險爲基石建立多元保障體系，是完善中國罕見病醫療保障的重要途徑。對於暫不能納入國家基本醫療保險的罕見病醫療醫藥產品，應建立罕見病專項保障機制予以保障，同時結合救助和慈善機制爲經濟狀況較差的罕見病患者兜底。
讓基因檢測帶來更多助力
基因檢測正在罕見病診斷中得到越來越多的應用。但在臨牀工作中，費用高、檢測報告不夠規範等問題正成爲醫生使用這項技術的主要顧慮。在2023年中國罕見病大會醫學基因組交流會上，業界專家提出，要進一步完善醫學基因組學行業規範、推動學科發展，培養更多醫學遺傳學人才，讓基因檢測在罕見病診療中更好地發揮作用。
根據中國罕見病聯盟完成的《2022年中國罕見病臨牀診療現狀調研報告》，在診療過罕見病的2萬餘名醫務工作者中，75.6%的醫生應用過基因檢測診斷罕見病。在2019年同期調查結果中，這一數字僅爲48.6%。可見，在罕見病診斷中，基因檢測篩查得到了更廣泛的應用。
但同時，73.6%的受訪者覺得價格太高，這是醫務工作者使用基因檢測的首要顧慮。其次，他們對檢測結果質控過程不放心。對此，《報告》建議，給予一定保障政策來適當降低基因檢測價格，提高檢測可及性；加強對基因檢測公司的監管管理、加強質控和規範基因檢測的報告標準。
《報告》還指出，臨牀醫生關於基因檢測的意義、基因檢測報告的解讀以及遺傳諮詢方面的培訓還有待加強。《報告》顯示，“不瞭解基因檢測的意義，或者不瞭解其適用範圍”“收到報告後，不知道如何向患者進行遺傳諮詢”“看不懂檢測報告”的醫務工作者分別佔31.8%、30.2%和20.6%。
對此，張學呼籲，應加速推動臨牀遺傳學成爲獨立學科，並形成完善的組織管理體系、培訓體系。“醫學遺傳學是醫學與遺傳學的交叉學科，人才培養需要多方面參與；但一定要規範，使用相同路徑和標準。”張學認爲。
2022年11月，中央專項彩票公益金支持罕見病診療能力提升項目在中國罕見病聯盟綜合雲服務平臺啓動。該項目由北京協和醫院牽頭。
“資金已在全國309家醫院應用，資助了2萬多個罕見病家庭進行免費遺傳檢測，並有1800多名醫生參與相關培訓。”張抒揚介紹。
2023年中國罕見病大會期間，中國罕見病聯盟、北京罕見病診療與保障學會共同牽頭成立醫學基因組委員會，旨在普及與應用基因檢測技術，助力罕見病早診和精準診療。
文：健康報記者 王瀟雨
編 輯 ：管仲瑤
校對：楊真宇
審覈：徐秉楠 陳飛