逐鹿消化系統腫瘤，PD-1再迎黃金時代

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“藥王”的消化系統腫瘤巔峰之路

近年來，腫瘤臨牀研究的發展仍在“快車道”上奔逸絕塵，免疫治療在各類型腫瘤中更是取得了飛躍式的進步，消化系統腫瘤不外如是。自2023年12月以來，多達7個免疫治療獲批消化系統腫瘤適應證，可謂呈現“井噴式”獲批，消化系統腫瘤的治療迎來了百花齊放的全新時代，這“欣欣向榮”的盛景是“過盛而衰”抑或還只是“花開未盛”？本文將系統梳理免疫治療在消化系統腫瘤的進展，以饗讀者。

追本溯源，消化系統腫瘤免疫治療的進階之路

追溯免疫治療發展進程，羅馬並非一日建成。2011年細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）單抗——伊匹木單抗（ipilimumab）被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療轉移性黑色素瘤 [1] ，成爲首個用於臨牀的免疫檢查點抑制劑（ICIs）。隨後，程序性死亡受體-1（PD-1）納武利尤單抗（nivolumab， 俗稱“O藥”）和帕博利珠單抗（pembrolizumab，俗稱“K藥”）陸續獲得FDA批准上市，腫瘤治療革命的大幕正式拉開。2018年10月，諾貝爾生理學或醫學獎授予最初發現CTLA-4的美國科學家詹姆斯艾利森和PD-1的日本科學家本庶佑。

在這股免疫治療的“革命風潮”之下，消化系統腫瘤作爲一類發病率高、侵襲性強、預後差的臨牀常見惡性腫瘤，更是受到了研究者的廣泛關注。消化系統腫瘤主要包括食管癌、胃癌、結直腸癌（CRC）、胰腺癌、肝細胞癌（HCC）和膽道癌等，是世界範圍內最常見的癌症死亡原因[2]。據我國最新數據顯示，2022年死亡例數前5位的惡性腫瘤，消化系統腫瘤就佔有4個席位，分別是肝癌31.65萬、胃癌26.04萬、結直腸癌24.00萬、食管癌18.75萬[3]，可見降低消化系統腫瘤疾病負擔仍迫在眉睫。

姍姍而至的好消息

積跬步方能至千里，由於消化系統腫瘤的低免疫原性、高異質性，使得免疫治療的研究進程也是歷經波折。免疫治療挾在肺癌領域正風光無兩之勢，向消化系統各個腫瘤發起挑戰，但幾乎無一例外都遭遇了“滑鐵盧”，衆多大型全球多中心研究[4-6]先後報出陰性結果，讓消化系統腫瘤免疫治前景一度蒙塵。

所幸，曙光終亮起。2015年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會報道了KEYNOTE-016研究結果（摘要號LBA100）[7]，其首先發現基於腫瘤細胞的微衛星（MSI）或錯配修復（MMR）狀態能精準預測晚期結直腸癌（mCRC）或其他實體瘤對ICIs免疫治療的療效，如高度微衛星不穩定（MSI-H）或錯配修復功能缺陷（dMMR）mCRC對ICI免疫治療的應答好，屬於療效優勢人羣。基於此，帕博利珠單抗治療MSI-H結直腸癌獲得FDA突破性療法認定，並於2017年批准了帕博利珠單抗用於MSI-H/dMMR晚期實體瘤的後線治療，正式開啓單一標誌物預測免疫治療療效的時代。

從“荒地”到“沃土”

在KEYNOTE-164研究[8]明確帕博利珠單抗在結直腸癌二線及後線治療中的潛力之後，免疫治療探索開始向一線治療挺進。KEYNOTE-177研究 [9] 作爲首個探索免疫一線治療結直腸癌的里程碑式Ⅲ期臨牀研究進一步證實，一線使用帕博利珠單抗治療相較於標準FOLFOX或FOLFIRI聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗方案，ORR、DoR、PFS以及OS均有顯著改善，且相比標準治療更加安全[10]。免疫治療也自此成爲dMMR/MSI-H mCRC一線治療的基石和標準方案。

腸癌的大獲成功，對於在消化領域幾度受挫的免疫治療，無疑是一劑“強心劑”，也正式吹響了“集結號”，給如今消化系統腫瘤免疫治療的盛景打下了基石。自此，更多ICIs在消化系統腫瘤的研究數據逐漸發佈，並獲得適應證批准。截至今年6月25日，隨着帕博利珠單抗基於KEYNOTE-811研究獲批HER2陽性晚期胃癌一線治療適應證，我國消化系統腫瘤免疫治療適應證已達35個。帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗等免疫檢查點抑制劑“多點開花”，覆蓋了各個解剖部位、病理類型、病程不一的消化系統腫瘤。其中，帕博利珠單抗是目前全球和中國獲批消化系統腫瘤適應證最多的PD-1抑制劑。

生物標記物探索，正在顛覆的消化道腫瘤治療格局

黎明已然初生，但免疫治療的應用仍存在很多尚無法解答的難題，受到最多關注的無疑就是精準找到優勢獲益人羣。在相關臨牀研究中，進行了很多有關生物標誌物的探索。從MSI、dMMR開始，更多能夠有效預測免疫治療療效的生物標誌物，包括PD-L1表達、綜合陽性評分（CPS）、腫瘤突變負荷（TMB）等[11-13]成爲消化系統腫瘤探索的指引。

2019年，KEYNOTE-181研究[14]首次證實，帕博利珠單抗在PD-L1CPS≥10的晚期食管癌經治人羣中完勝化療，帶領食管癌治療進入免疫治療時代，初步展示了CPS對免疫治療晚期食管癌優勢獲益人羣篩選的意義。隨後開展的KEYNOTE-590研究，在推動免疫治療衝進晚期食管癌的一線治療，讓療效30多年未有顯著提升的食管癌患者看到了長生存曙光的同時，再次驗證了PD-L1CPS精準篩選免疫治療優勢獲益人羣的正確性。其5年隨訪數據[15]顯示，無論是ITT人羣，還是食管鱗癌（ESCC），或者PD-L1CPS≥10的ITT和ESCC人羣，帕博利珠單抗聯合化療一線治療均可帶來OS的大幅提升。特別是在 CPS≥10的ESCC人羣中OS獲益最爲明顯，5年OS率達到前所未有的13.8%，是化療的3.7倍。這一趨勢在中國人羣中也得以保持。KEYNOTE-590中國亞組分析[16]顯示，在晚期食管癌患者的一線治療中，無論任何類型患者，帕博利珠單抗聯合化療的OS獲益更顯著，尤其是在PD-L1CPS≥10的ITT人羣中，降低了67%（HR=0.33,95% CI 0.16-0.66）的死亡風險。

而如前文所述，之於MSI-H/dMMR對結直腸癌從後線到一線的指引，從KEYNOTE-016到KEYNOTE-177，其成功不僅奠定了MSI-H mCRC的一線標準治療地位，還徹底打開了泛瘤種治療的大門。隨後而來的KEYNOTE-158研究[17]納入10個癌種共計1032例難治性實體瘤患者，結果證實在TMB-H患者可以從免疫治療中獲益，並獲得FDA批准，成爲繼MSI-H/dMMR後第二個“泛瘤種”免疫相關生物標誌物。

面對最初胃癌領域的挫敗，免疫治療新一輪的“衝鋒”也迎來了“豐收”。HER-2是胃癌的重要靶點之一，我國胃癌患者HER-2陽性率爲12%～13%[18-19]。KEYNOTE859研究證實[20]，帕博利珠單抗聯合化療一線治療HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管連接部腺癌（G/GEJC），較僅單純化療顯著延長患者總生存並降低 22% 的死亡風險。KEYNOTE-811[21]則再爲帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗、氟尿嘧啶和鉑類 化療一線治療HER2陽性G/GEJ腺癌的獲批加碼。2023 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）公佈的隨訪數據顯示，帕博利珠單抗聯合治療可以爲PD-L1 CPS ≥1的患者帶來PFS（mPFS=10.9 個月）和ORR（73%）獲益。此外，KEYNOTE-811研究第二個主要終點OS也已達到，獲益情況與PFS一致，即PD-L1CPS ≥1 的人羣獲益最爲明顯，最終OS數據將於近期學術會議公佈。

免疫治療的瓶頸被漸漸擊破，這也讓研究者們的目光轉向更具挑戰的肝膽腫瘤。

我國肝癌發病率高，且主要與乙型肝炎病毒（HBV）感染相關，KEYNOTE-394在亞洲進行，是首個驗證PD-1單抗二線治療晚期HCC療效及其爲患者帶來顯著OS獲益的III期臨牀研究[22]。其結果顯示，帕博利珠單抗單藥治療可降低21%（HR=0.79，95%CI 0.63-0.99，P=0.0180）的死亡風險，mOS達14.6個月，是二線單藥臨牀試驗中最長的mOS。此後開展的LEAP 002研究[23]是首個探索免疫治療聯合靶向藥物一線治療晚期HCC的Ⅲ期臨牀研究，雖然該研究總體人羣的OS和PFS未能達到預設的顯著性邊界，但與總體人羣相比，亞洲/中國人羣取得的獲益趨勢更大[24]，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼組中位OS達到史無前例的32.3個月，爲未來肝癌免疫一線治療研究提供了新的見解和方向。

同樣的，在異質性極高有“小癌王”之稱的膽道癌（BTC），KEYNOTE-966也顯示出顯著的OS獲益[25]，並被NMPA批准用於局部晚期或轉移性BTC患者的一線治療。其3年隨訪結果顯示，帕博利珠單抗聯合化療OS改善持續存在，中位OS爲12.7個月，優於單純化療（mOS 10.9個月），3年OS率爲13%。更爲重要的是，在中國人羣中，帕博利珠單抗聯合化療組mOS達14.1個月，比單純化療延長了4.2個月[26]。

自此，帕博利珠單抗不僅開創了免疫治療的很多“先河”，其應用現已幾乎覆蓋了中國發病率、死亡率較高的所有消化系統腫瘤。

未來已至且仍可期

雖然MSI-H/dMMR、TMB、PD-L1已爲免疫治療的人羣選擇提供了一定依據，但對於實現精準治療仍遠遠不夠。當前，一些新的生物標誌物也被逐漸發現，如三級淋巴結構（tTLSs）、BRCA2突變、肥胖、免疫細胞浸潤水平、免疫治療不良反應TRAEs等[27-30]。

而對於免疫治療應用模式的探索也未就此止步。在聯合治療方面，KEYNOTE-651研究 [31] 正在探索化免聯合治療晚期非MSI-H/pMMR 結直腸癌，中期結果顯示出較好的客觀緩解率，具有良好的治療前景。

在更爲前線的新輔助治療方面，KEYNOTE - 585[32]和 MATTER HORN[33]等研究也證實了免疫療法在胃癌圍手術期新輔助治療和輔助治療中的作用。MDACC研究也進一步驗證了帕博利珠單抗在胃腸道惡性腫瘤患者中的新輔助免疫治療的有效性[34]。NICHE研究[35]則探索了在dMMR和pMMR結直腸癌患者中，新輔助免疫治療的效果。

總之，儘管免疫治療的獲益大多仍集中在晚期消化道腫瘤患者，但隨着免疫聯合治療的探索、陣線前移以及更多相關生物標誌物的研究，相信未來免疫治療必將爲全人羣帶來更多生存希望。還有數量龐大的臨牀研究正在進行中，這似乎僅僅是“思想啓蒙”的開始。

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