第二批罕見病目錄：18種罕見病“境外有藥，境內無藥”…
來源：博藥公衆號
據國際罕見病日官網數據顯示，全球罕見病患者超過3億人，約佔全球總人口的3.5%至5.9%，嚴格意義上來講“罕見病或許並不罕見”，而如此巨大的臨牀需求之下，全球研發管線中也有超過1/3比例屬於了“罕見病新藥”研究，令人震驚。
近來，時隔五年的《第二批罕見病目錄》公佈，不僅對國內大量罕見病患家庭來講是盼望已久的好消息，也令無數罕見病家庭重拾了希望。並且，目錄的發佈從另一方面來講也爲我國加強罕見病管理、提高罕見病診療水平、維護罕見病患者健康權益提供了充分的法律依據，對於未來罕見病診療保障事業的推動、促進藥物可及、健全患者保障體系具有重要指導意義。
細節上，此次發佈的《第二批罕見病目錄》中共涉及了86個罕見病種，疊加第一批目錄下的121種罕見病，兩批目錄目前已收錄了207種罕見病。
同時，在第二批罕見病目錄中，也有不少重點內容值得提及，即有超過29種罕見病的40+創新藥已經在國內獲批上市，10+種罕見病新藥即將上市，更有超過18種罕見病領域國內尚無一家藥企佈局。
01
29種罕見病國內新藥已上市
首先，針對《第二批罕見病目錄》中公佈的疾病種類，統計相關疾病的海內外新藥獲批情況，發現至少有29種罕見病國內目前已有新藥上市（不完全統計），其中不僅有肢端肥大症、新生兒肺動脈高壓、幼年特發性關節炎等遺傳學疾病，更有皮膚T細胞淋巴瘤、骨鉅細胞瘤、神經母細胞瘤等高發“罕見腫瘤”疾病。
數據來源：藥智數據、公開數據整理（手動統計，錯誤望指正）
在全球3億罕見病患者的巨大市場驅動下，海內外雖不斷有罕見病新藥成功上市，但整體上仍超過90%的罕見病尚無治療方法，這也導致“罕見病新藥研究”成爲了現階段醫藥探索和療法研發的重點領域之一。而事實上，有關資料也顯示近年來FDA藥物評估與研究中心（CDER）批准的新藥中，有超過50%的比例均爲罕見病，罕見病適應症研究佔據了全球新藥臨牀管線的3成，足見其重大趨勢。
對比之下，國內獲批上市的罕見病新藥與其巨大的臨牀需求仍處於失衡狀態，反而任重而道遠。不過，好在有關機構對於上述問題非常重視，未來也會有越來越多罕見病新藥逐步面市，值得期待。
針對獲批罕見病新藥細節，以神經母細胞瘤爲例，據藥智數據－全球藥物分析系統以及公開消息顯示，全球範圍內已有超過70種新藥涉及了該適應症，初步統計有13款藥品海外獲批上市，15款藥品處於Ⅱ期臨牀，23款藥品處於Ⅰ期臨牀，還有22款新藥處於臨牀前與臨牀申請階段。
數據來源：藥智數據、公開數據整理（手動統計，錯誤望指正）
而另一款重點罕見病“神經纖維瘤病”也值得一提，其備受期待的硫酸舍美替尼（selumetinib sulfate） 已於2023年5月8日在國內獲批用於治療3歲及3歲以上伴有症狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤的I型神經纖維瘤病兒童患者，改變了一直以來相關病患依靠超適應症用藥治療的局面，開啓了I型神經纖維瘤病治療的新篇章。
當然，諸如上述類似的新藥案例不止於此，對於罕見病領域而言，臨牀需求的任何一項滿足相比其他疾病領域或許更顯彌足珍貴，也更值得慶賀。當然新藥上市也並非罕見病治療終點，在第二批罕見病目錄的助力之下，獲批罕見病新藥也更有希望得到醫保等核心政策的加持，進一步加強罕見患者的用藥可及性與成本優化。
02
18種罕見病“境外有藥，境內無藥”
除了上述罕見病目錄中的“有藥可用”的情況，其實罕見病目錄中更多仍是“境外有藥，境內無藥”的情況，據藥智數據顯示，不完全統計之下，目錄中至少有18種罕見病在國內尚無相關適應症的研究佈局，其中不乏梅克爾細胞癌、早衰病、鉅細胞動脈炎、神經元蠟樣質沉積症等臨牀新藥需求迫切的領域。
數據來源：藥智數據、公開數據整理（手動統計，錯誤望指正）
對於這部分罕見病而言，海外上市情況多爲局部地區（不僅限於美國FDA，也包括歐盟、日本、韓國等），在此基礎上，雖然國內領域的罕見病適應症並未獲批，但仍可以依靠相關獲批藥品的超適應症用藥來曲線救國。但整體來講，這部分的臨牀需求相對迫切，對於國內藥企而言，藉此次納入第二批罕見病目錄，或許也可以選擇在避開愈發同質化愈發嚴重的常規創新藥市場，轉而積極拓展罕見病適應症的新藥開發。
數據來源：藥智數據、公開數據整理（手動統計，錯誤望指正）
以鉅細胞動脈炎爲例，目前全球範圍內涉及適應症藥品共有10款，其中託西利珠單抗2010年美國獲批用於治療鉅細胞動脈炎，司庫奇尤單抗、西魯庫單抗、烏帕替尼、薩瑞魯單抗處於臨牀Ⅲ期，68Ga-HA-DOTATATE、巴瑞替尼、古塞奇尤單抗、瑪弗利木單抗、英夫利西單抗五款創新藥處於臨牀Ⅱ期間，爲國內領域尚無任何相關適應症佈局，主要依靠以上產品國內其他適應症超適應症用藥，對於相關企業，不可謂不是一個大好機會。
03
10+種罕見病“新藥”國內即將上市
最後，在罕見病目錄中還有更值得一提的，即有超過10款罕見病新藥或將在未來短時間內在國內獲批上市。
數據來源：藥智數據、公開數據整理（手動統計，錯誤望指正）
細節上，以慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病中的“巴託利單抗”爲例，在和鉑醫藥與HanAll簽署戰略合作協議，獲得了HL161（巴託利單抗）在大中華地區的授權之後，目前其藥品研發已臨近了收穫期，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病（CIDP）也或將成爲巴託利單抗繼“重症肌無力”適應症申報上市之後，第二個緊跟而上的適應症，目前已經處於了臨牀Ⅲ期階段。
巴託利單抗適應症進展
圖片來源：藥智數據
另一個備受關注的罕見病領域，腱鞘鉅細胞瘤（TGCT）作爲一種罕見的局部浸潤性軟組織腫瘤，病理上可分爲瀰漫性和侷限型。根據相關文獻報道，超過50%的瀰漫性TGCT患者在手術切除後仍會復發，目前國內同樣也尚無針對無法手術的腱鞘鉅細胞瘤患者的治療藥物上市。
而自從首款CSF-1R 抑制劑“鹽酸培達替尼”在海外獲批治療腱鞘鉅細胞瘤後，其國內也於2020年已進入臨牀Ⅲ期，但目前，國內領域和譽醫藥的ABSK021也同樣位於了臨牀Ⅲ期階段，並且其在治療晚期腱鞘鉅細胞瘤的Ib期數據ORR達到了68%，高於“鹽酸培達替尼”，且有1例完全緩解，對比之下似乎優勢更大，也更有希望能率先奪下領域內國內首款。
ABSK021的適應症進展
圖片來源：藥智數據
當然，除了上述例子外，名單中還有針對腎透明細胞肉瘤的貝組替凡、嗜酸性粒細胞性胃腸炎的貝那利珠單抗、Lennox-Gastaut綜合徵的索替司他、天皰瘡的艾加莫德、多發性大動脈炎的烏帕替尼等等，其無一不是國內非常值得期待的罕見病新藥，跟有希望在近期就給相關病患帶來新的治療曙光。
04
罕見腫瘤納入罕見病目錄
最後，在針對第二批罕見病目錄的具體分析下，可以看出其罕見病新藥研發方面，腫瘤新藥所佔比例較大，如此情況也是在此次目錄中首次出現，據統計，第一批罕見病目錄中腫瘤領域的納入比例僅3%左右，而此次目錄直接提高至了28%，超過20餘種罕見病腫瘤被納入。
此情況下，導致部分腫瘤創新藥無意間即涵蓋了部分罕見病適應症，也是導致目錄中出現大量罕見病新藥即將上市的原因之一。對此，行業人士表示了一定程度的擔心，畢竟對於腫瘤領域而言，無論是其療法還是支付保證機制似乎已相對完善，而對於更多遺傳性質的罕見疾病療法的欠缺才應該是罕見病目錄最應該考慮的內容。再者，腫瘤+罕見病的政策重疊以及罕見病適應症快速審批下的投機行爲或許也會成爲未來新的問題所在。
不過，無論情況如何，就目前罕見病目錄整體而言，罕見病+腫瘤的結合模式始終會是未來繞不開的坎，嘗試之下或許更有希望推進產業進步，況且至少就目前罕見病目錄中相關創新藥的佈局情況看，無論是對於病患的用藥可及性，還是未來更多藥企的研發積極性上，其推動作用都無疑是肯定的。
未來，值得期待。
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作者：萬葉
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