全球臨牀腫瘤研究前瞻：押注ADC，實體瘤免疫治療有突破

·摩根士丹利於2023年發佈的一項報告顯示，目前至少有1400項ADC臨牀試驗正在進行中，涵蓋HER2、Trop2、EGFR、c-Met等熱門靶點。據中信建投研報，2021年國內ADC藥物交易事件僅4起，2022、2023年分別達到23和40起。

·阿斯利康和中國合作伙伴西比曼生物科技的實驗性實體瘤CAR-T療法C-CAR031將公佈積極的I期研究結果：截至2024年1月5日，24名接受治療的晚期肝癌患者疾病控制率爲90.9%，客觀緩解率爲50%。

2024年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會將於5月31日至6月4日在美國芝加哥召開。ASCO是世界上規模最大、學術水平最高、最具權威的臨牀腫瘤學會議之一，每年都有大批的癌症研究人員和臨牀醫生涌入現場，期望看到有價值的新研究、新數據。

5月24日，ASCO年會摘要正式公佈，澎湃科技經過梳理髮現部分趨勢：ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗體偶聯藥物）熱度不減，仍是“兵家必爭之地”；腫瘤免疫療法迎來新突破，CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）、溶瘤病毒均有新進展；此外，有關女性健康的研究也受到關注。

“魔法子彈”瞄準乳腺癌和肺癌

在跨國藥企阿斯利康（AZN.US）與日本藥企第一三共（4568.T）聯合開發的第三代ADC明星藥物Enhertu（DS-8201）的帶領下，ADC躍身爲全球研發熱點。2024年4月6日，Enhertu獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，成爲首款不限癌種的HER2靶向ADC療法，宣告HER2-ADC時代的到來。

摩根士丹利（Morgan Stanley）於2023年發佈的一項報告顯示，目前至少有1400項ADC臨牀試驗正在進行中，涵蓋HER2、Trop2、EGFR、c-Met等熱門靶點。2024年4月16日發表於《自然》（Nature）的一篇文章預計，到2028年，已獲批的ADC和處於III期臨牀研究階段的ADC收入將達到260億美元。

中國ADC藥企也在積極“出海”。據中信建投研報，2021年至今，國內ADC藥物授權許可、合作研發等交易事件數量呈快速增長趨勢，2021年國內ADC藥物交易事件僅4起，2022、2023年分別達到23起、40起。

據醫藥魔方數據，全球共有929條處於活躍狀態的ADC產品管線，中國藥企貢獻了457條，佔比達49%。

“出海”浪潮中，四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司（科倫博泰，6990.HK）共向跨國藥企默沙東（MRK.US）授權9款ADC產品，交易金額逾118億美元。此次ASCO年會上，默沙東和科倫博泰聯合開發的TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT）將展示一項用於既往接受過治療的局部復發或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的III期研究（OptiTROP-Breast01）結果，以及一項聯合KL-A167（抗 PD-L1 單抗）用於一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的II期研究（OptiTROP-Lung01）結果。

OptiTROP-Breast01結果顯示，截至2023年6月21日，與化療相比，蘆康沙妥珠單抗將疾病進展或死亡的風險降低了69%。蘆康沙妥珠單抗治療組中位無進展生存期（PFS）爲5.7個月，化療組爲2.3個月。截至2023年11月30日，蘆康沙妥珠單抗治療組未達到中位總生存期（OS），化療組爲9.4個月。最常見的≥3級治療相關不良事件爲中性粒細胞計數降低、貧血和白細胞計數降。

在OptiTROP-Lung01中，未曾接受過治療的晚期無驅動基因突變NSCLC患者入組並按非隨機方式每3周接受一次5 mg/kg劑量的蘆康沙妥珠單抗加每3周接受一次1200 mg劑量的KL-A167治療（1A隊列），或每2周接受一次5 mg/kg劑量的蘆康沙妥珠單抗加每2周接受一次900 mg劑量的KL-A167治療（1B隊列），直至疾病進展或發生不可耐受毒性。

截至2024年1月2日，1A隊列和1B隊列分別入組40名及63名患者。數據顯示：1A隊列經過爲期14個月的中位隨訪後，客觀緩解率（ORR）爲48.6%，疾病控制率（DCR）爲94.6%，中位無進展生存期（PFS）爲15.4個月，6個月PFS率爲69.2%；1B隊列經過爲期6.9個月的中位隨訪後，ORR爲77.6%，DCR爲100%，未達到中位PFS，6個月的中位PFS率爲84.6%。

在1A和1B隊列中，最常見的≥3級TRAE（治療相關不良反應）爲中性粒細胞計數降低、WBC降低、貧血、皮疹及藥疹。曾發生1B隊列的1名患者因出現超敏反應導致停用蘆康沙妥珠單抗的治療相關不良事件，但並無出現治療相關死亡事件。

跨國藥企的ADC雄心

新冠藥物紅利褪去後，美國輝瑞公司（PFE.US）將目光轉向抗腫瘤領域，ADC是其戰略重點之一，另外兩個是腫瘤免疫和小分子藥物。在2024年2月29日舉行的腫瘤創新日活動上，新上任的腫瘤學首席研發官Chris Boshoff博士公佈輝瑞的腫瘤藍圖：到2030年，至少擁有8種重磅抗癌藥物。

2023年12月，輝瑞以430億美元鉅額收購ADC明星企業Seagen，收穫ADC藥物Sigvotatug vedotin，這是一款靶向整合素β6（IB6）的抗體偶聯藥物，對抗體的工程化改造讓Sigvotatug vedotin對IB6具有特異性，不與其它整合素結合，從而提高了該ADC的腫瘤選擇性。

ASCO年會摘要公佈的最新I期臨牀研究結果顯示，Sigvotatug vedotin的確認客觀緩解率（cORR）爲19.5%。而在未接受過紫杉烷治療的非鱗狀NSCLC患者亞羣中，cORR達到32.5%。安全性方面，NSCLC患者中大於3級的治療後出現不良事件（TEAE）比例爲46.0%，導致停藥的TEAE比例爲13.3%。最常見的大於3級的TEAE是呼吸困難（9.7%）、疲勞（7.1%）和中性粒細胞減少症（5.3%）。一名NSCLC患者出現治療相關死亡（肺炎）。

憑藉這項研究結果，輝瑞直接將Sigvotatug vedotin帶入III期臨牀研究，用於二線和三線非鱗狀、非小細胞肺癌。2024年2月，III期臨牀研究已開啓。

阿斯利康也將攜多項Enhertu的研究結果亮相，稱將在2024 ASCO上進一步強化改變早期肺癌治療結局和重新定義轉移性乳腺癌治療的雄心壯志。阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤治療領域研發負責人Susan Galbraith說，在ASCO公佈的抗體偶聯藥物的數據闡釋了該類藥物將有機會在更廣泛的人羣中替代傳統化療。DESTINY-Breast 06的結果將證明Enhertu用於治療更廣泛的HR陽性轉移性乳腺癌，包括那些此前從未接受靶向HER2治療的HER2-ultralow患者。

腫瘤免疫與女性健康

腫瘤免疫療法是21世紀醫學領域最大的進展之一。CAR-T療法已成爲多種血液系統惡性腫瘤的革命性治療手段，但由於實體瘤中存在顯著的異質性和複雜的腫瘤免疫微環境，CAR-T目前在實體瘤中的應用比較受限。

此次ASCO上，阿斯利康和中國合作伙伴西比曼生物科技（AbelZeta）的實驗性實體瘤CAR-T療法C-CAR031公佈的I期研究結果顯示積極進展：截至2024年1月5日，24名接受C-CAR031治療的晚期肝癌患者疾病控制率爲90.9%，客觀緩解率爲50%。

CAR031是一種針對肝細胞癌（HCC）的自體抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）的裝甲型CAR-T療法。2023年12月，阿斯利康和西比曼生物簽署C-CAR031的合作開發協議，阿斯利康的轉化生長因子-β受體II（TGFβRII）顯性負裝甲發現平臺設計該藥物，西比曼生物負責在中國生產。

致力於突破實體瘤治療的細胞治療藥物開發企業易慕峰生物創始人孫敏敏曾在採訪中表示：“在未來3-5年內，細胞治療領域將會從萌芽發展期到爆發式增長階段高速發展，尤其是在CAR-T治療實體瘤方面，會迎來產業化的突破。”

美國生物技術公司CG Oncology展示了其溶瘤病毒療法Cretostimogene grenadenorepvec 與默沙東的帕博利珠單抗（Keytruda）聯用，用於治療卡介苗（BCG）無反應、非肌肉浸潤性膀胱癌原位癌患者的II期研究結果：溶瘤病毒-Keytruda組合在12個月時的完全緩解率爲 57%。

CG Oncology是一家引人矚目的公司。該公司僅有Cretostimogene grenadenorepvec一款核心產品，2024年1月25日，在IPO收緊的大環境下，它仍在納斯達克敲鐘上市。據悉，CG Oncology在膀胱癌領域欲與最近獲得FDA批准上市的IL-15超級激動劑Anktiva以及強生競爭。

兩項與性別健康相關的摘要也值得關注。在一份摘要中，研究人員從婦女健康倡議（Women's Health Initiative）的長期隨訪中收集到數據顯示，通常用於治療絕經後症狀（更年期）的結合馬雌激素（Conjugated Equine Estrogens，CEE）增加了子宮內膜癌和卵巢癌的死亡風險，但出於相同目的服用雌激素和黃體酮並沒有增加這些癌症或死亡的風險。總體來說，患這兩種癌症的絕對風險都很低。乳腺和婦科腫瘤內科醫生Eleonora Teplinsky在ASCO新聞發佈會上說：“這些信息是患者諮詢和教育的重要組成部分，它不一定會減損或剝奪女性服用雌激素來緩解絕經後症狀的決定。”

另一項觀察性研究關注HPV疫苗對癌症預防的作用。該研究顯示，HPV疫苗將男性患HPV相關癌症的風險降低56%，女性降低36%。然而在美國，HPV疫苗的接種率不高，ASCO上發表的一份摘要顯示，美國男性HPV疫苗接種率約爲36.4%，女性約爲49.4%。